(DNA-Immagine Credit San Diego Biomed).
Negli ultimi 60 anni, gli scienziati sono stati in grado di osservare come e quando le informazioni genetiche del DNA sono state replicate, determinando l’esistenza di un “programma di temporizzazione della replicazione”, un processo che controlla quando e in quale ordine i segmenti di DNA si replicano. Tuttavia, gli scienziati non sono ancora in grado di spiegare perché esista una sequenza temporale così specifica.
In uno studio pubblicato il 23 aprile 2021 su Science, il Dottor David Gilbert e il suo team hanno risposto a questa domanda vecchia di 60 anni.
“Perché le cellule dovrebbero preoccuparsi dell’ordine in cui replicano il DNA?“, si è chiesto lo scienziato capo Dr. Gilbert. “Dopo tutto, tutte le cellule devono replicare tutto il loro DNA. La nostra ipotesi è stata che non è solo il DNA a replicarsi, ma anche tutte le molecole regolatrici che leggono il DNA si replicano“. Il Dottor Gilbert ha inoltre ipotizzato che potrebbe esserci uno scopo dietro il programma e il processo di temporizzazione della replicazione perché “madre natura non sprecherebbe questa opportunità per controllare come viene letto il DNA“.
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“Il momento in cui il DNA si replica fornisce un momento ideale in cui scegliere se mantenere tutti i fattori regolatori e continuare con la stessa interpretazione funzionale delle informazioni nel DNA o modificarle per suscitare nuove funzioni”, spiega il Dott. Gilbert.
Negli ultimi 13 anni, il Dottor Gilbert e il suo team hanno dimostrato che ogni tipo di cellula aveva un programma di temporizzazione della replicazione unico e che le cellule malate avevano alterazioni distinte nel programma. In questo studio, il Dottor Gilbert e il suo team hanno esaminato il modo in cui i cambiamenti nel programma dei tempi di replicazione influiscono sull’impacchettamento del DNA con i suoi fattori regolatori, noti collettivamente come epigenoma. Gli epigenomi sono fattori regolatori che si ritiene controllino “l’identità” della cellula e le funzioni che la cellula svolgerà.
Eliminando una proteina chiamata RIF1, che aiuta a regolare la replicazione del DNA, i ricercatori hanno scoperto che il programma di replicazione era gravemente e, a volte, quasi completamente scomparso, in modo che tutti i segmenti dei cromosomi si stavano replicando in momenti diversi in cellule diverse. Senza RIF1, se alle cellule fosse stato impedito di replicare il DNA, i loro epigenomi andavano bene. Tuttavia, non appena il DNA ha iniziato a replicarsi, le molecole regolatrici che si associano al DNA sono state incorporate in modo errato e sono peggiorate con ogni ciclo di replicazione del DNA. Alla fine, anche il ripiegamento tridimensionale dei cromosomi è stato alterato.
Il Dottor Gilbert suggerisce che quando l’epigenoma viene interrotto alterando il programma di temporizzazione della replicazione, le cellule potrebbero non svolgere più le loro normali funzioni o potrebbero svolgere funzioni inappropriate. Queste funzioni inappropriate possono avere un impatto ampio e negativo sulla salute di una persona.
“Noi e altri abbiamo dimostrato in precedenza che il programma di replicazione è alterato in molte malattie”, afferma il Dott. Gilbert. “Il nostro laboratorio ha recentemente mostrato modelli specifici di temporizzazione alterata che erano collegati statisticamente a scarsi risultati nella leucemia pediatrica e in un altro studio a malattie dell’invecchiamento precoce“.
Pertanto, il programma di temporizzazione della replicazione fornisce un genere completamente nuovo di percorsi molecolari e biomarcatori che portano e identificano gli stati di malattia. Ciò potrebbe portare a diagnosi precoci e prognosi più accurate per i pazienti.
Sebbene questo lavoro abbia risposto a una domanda importante, il Dr. Gilbert non ha intenzione di fermarsi qui. “Pensiamo che l’epigenoma … non sia [solo] essenziale affinché una cellula mantenga la sua identità, ma ipotizziamo che sia fondamentale che le cellule si trasformino in altri tipi di cellule“.
Testare questa ipotesi è cruciale per i campi della ricerca sulle cellule staminali e per l’applicazione terapeutica delle cellule staminali. Il Dottor Gilbert sta attualmente utilizzando cellule staminali umane per testare come un tempo di replicazione interrotto influenzi lo sviluppo di queste cellule in cellule del fegato, cellule cardiache e neuroni. I risultati di questo studio forniranno informazioni preziose per studi sulla salute umana e sulle malattie, in futuro.
Fonte: Science
