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Nell’ultimo decennio, gli scienziati hanno scoperto una stranezza della chimica dei farmaci: se si aggiunge un semplice elemento costitutivo di un carbonio a un farmaco, si può rendere il farmaco più potente, meno tossico o più stabile.
L’aggiunta di questo gruppo metilico di un carbonio migliora i farmaci abbastanza spesso da ottenere l’ effetto “metile magico”. Nonostante la semplicità di questo concetto, aggiungere un gruppo metile a un farmaco non è un’impresa facile. Può richiedere prodotti chimici aggressivi, utilizzare condizioni difficili o comportare la preparazione di un farmaco modificato da zero.
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Ma in una nuova ricerca, i chimici dell’Università del Wisconsin-Madison e la società farmaceutica Merck rivelano un nuovo modo semplice e flessibile per aggiungere quel gruppo metilico a una gamma di molecole semplici e complesse. Nel corso di migliaia di esperimenti, gli scienziati hanno scoperto che, se attivata dalla luce blu, la giusta miscela di sostanze chimiche può completare l’aggiunta a temperatura ambiente, offrendo un notevole miglioramento al processo.
Gli sviluppatori di farmaci potrebbero utilizzare la tecnica per verificare se un farmaco candidato potrebbe essere migliorato con un nuovo gruppo metile. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Science.
Spesso i nuovi farmaci falliscono perché una sola proprietà non è abbastanza buona per il mondo reale. Forse non dura abbastanza a lungo nel corpo, per esempio.
“In genere è in quella fase in cui se è possibile sostituire un atomo di idrogeno con un gruppo metile, che si potrebbe risolvere l’ultimo problema che lo porta al traguardo”, dice il primo autore dello studio Aristidis Vasilopoulos, che ha completato il lavoro mentre era dottorando nel laboratorio di Shannon Stahl alla UW-Madison. “Questa nuova reazione è abbastanza generale e abbastanza semplice, puoi semplicemente prendere uno di questi composti farmacologici che sono bloccati appena prima del traguardo e provarlo e vedere se la modifica migliorerà quelle proprietà che sono importanti”.
I legami tra atomi di carbonio e idrogeno sono tipicamente molto stabili, il che li rende resistenti alla ricombinazione in modi nuovi. Quindi, l’aggiunta di un gruppo metilico a base di carbonio alla spina dorsale a base di carbonio di un farmaco richiede un modo per energizzare gli atomi coinvolti.
Ci sono un paio di modi collaudati per aggiungere energia a una reazione chimica. Uno è iniziare con materiali ad alta energia. Un altro è aggiungere luce. Vasilopoulos ha provato entrambi. Oltre a circa 1.000 esperimenti leggermente diversi presso il laboratorio Merck nel New Jersey, Vasilopoulos ha lavorato con composti reattivi noti come perossidi, che fungevano da fonte di gruppi metilici ad alta energia e diverse sostanze chimiche che assorbono la luce blu e viola. Nessuno di questi esperimenti ha funzionato particolarmente bene.
“Sono tornato a Madison per ritentare alcuni degli esperimenti che avevo fatto”, dice Vasilopoulos che poi si è imbattuto in una sostanza chimica sensibile alla luce che non aveva ancora provato. “E questo è quello che mi ha dato il risultato “eureka” “.
Si scopre che la molecola fortuita aiuta a trasferire l’energia dalla luce al perossido, dividendolo in due. Il perossido rotto produce quindi un gruppo metilico ad alta energia e una molecola di farmaco ad alta energia, entrambi come composti chiamati radicali. I radicali sono come fulmini chimici: cercano un bersaglio e lo lanciano con energia.
Quando questi due radicali si trovano vicini, a volte si combinano e producono il ricercato prodotto metilato. Modificando le condizioni della reazione, i chimici possono bilanciare questi due composti per massimizzare la resa del prodotto finale.
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Ma, come i fulmini, i radicali sono difficili da controllare. Quindi, in un’altra serie di esperimenti, Vasilopoulos ha scoperto che un’altra sostanza – un catalizzatore con un atomo di nichel – potrebbe essere utilizzata come modello per riunire le due molecole radicali in modo più prevedibile per realizzare il prodotto desiderato.
In diversi esperimenti proof-of-concept, il metodo ha aggiunto un gruppo metile a una vasta gamma di molecole con efficienze che vanno dal 28% al 61%.
“I substrati che abbiamo utilizzato vanno dai blocchi di costruzione della fase iniziale che potrebbero essere una struttura semplice che potrebbe essere convertita in un farmaco, fino ai farmaci ingeribili commercializzati”, afferma Vasilopoulos, che ora è uno scienziato senior presso la società farmaceutica AbbVie in Chicago.
Dirigere dove il gruppo metile atterrerà su una spina dorsale chimica è un’altra sfida. I chimici hanno scoperto che l’aggiunta di un acido alla miscela di reazione offriva un certo controllo su dove andava a finire il metile. L’acido rende alcune posizioni vicino agli atomi di azoto meno favorevoli, il che rende più probabile che il gruppo metile si attacchi alla seconda posizione migliore. Molti composti farmacologici hanno tali atomi di azoto, rendendo questa strategia utile per modificare i farmaci in modo controllato.
“Ho dato a questo progetto poche possibilità di successo quando Aris me lo ha proposto per la prima volta”, afferma Stahl. “Ora che ce l’ha fatta, sembra giusto chiamarla ‘metilazione magica’ “.
