(Malattie neurodegenerative-Nella foto: neuroni dopaminergici in rosso e microglia in verde. Credito: laboratorio Lipton, Scripps Research).
Gli scienziati hanno trovato prove negli studi clinici che i trattamenti a base di anticorpi per malattie neurodegenerative possono innescare una risposta infiammatoria nelle cellule immunitarie del cervello umano, erodendo i loro effetti positivi.
Un team guidato da scienziati dello Scripps Research ha scoperto che le terapie anticorpali sperimentali per il Parkinson e l’ Alzheimer hanno un effetto avverso non intenzionale – infiammazione cerebrale – che potrebbe dover essere contrastata se questi trattamenti funzionano come previsto. Trattamenti sperimentali con anticorpi per il Parkinson mirano a grumi anormali della proteina alfa-sinucleina, mentre trattamenti sperimentali con anticorpi per l’Alzheimer mirano a grumi anormali di proteina beta amiloide. Nonostante i risultati promettenti nei topi, questi potenziali trattamenti finora non hanno avuto molto successo negli studi clinici. “I nostri risultati forniscono una possibile spiegazione del motivo per cui i trattamenti con anticorpi non hanno ancora avuto successo contro le malattie neurodegenerative”, afferma il co-autore senior dello studio Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair nel Dipartimento di Medicina Molecolare e co-direttore fondatore di il Neurodegeneration New Medicines Center presso Scripps Research.
Lipton, anche neurologo clinico, afferma che lo studio segna la prima volta che i ricercatori hanno esaminato l’infiammazione cerebrale indotta da anticorpi in un contesto umano. La ricerca precedente è stata condotta nel cervello dei topi, mentre l’attuale studio ha utilizzato cellule cerebrali umane.
Lo studio è stato pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences il 29 marzo.
Malagttie neurodegenerative: trattamento con anticorpi: un approccio che potrebbe richiedere modifiche
Malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson affliggono più di 6 milioni di americani. Queste malattie generalmente sono caratterizzate dalla diffusione di gruppi proteici anormali nel cervello, con diverse miscele di proteine predominanti in diversi disturbi. Un’ovvia strategia di trattamento, che le aziende farmaceutiche hanno iniziato a perseguire negli anni ’90, è quella di iniettare nei pazienti anticorpi che mirano specificamente e eliminano questi cluster di proteine, chiamati anche aggregati.
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Gli aggregati hanno incluso non solo i grandi cluster che i patologi osservano nel cervello dei pazienti durante l’autopsia, ma anche i cluster molto più piccoli e difficili da rilevare chiamati oligomeri che ora sono ampiamente considerati i più dannosi per il cervello. Il modo esatto in cui questi cluster proteici danneggiano le cellule cerebrali è un’area di indagine attiva, ma l’infiammazione è un probabile fattore che contribuisce. Nell’Alzheimer, ad esempio, è noto che gli oligomeri beta-amiloidi spostano le cellule immunitarie del cervello chiamate microglia in uno stato infiammatorio in cui possono danneggiare o uccidere i neuroni sani nelle vicinanze.
Scoperta a sorpresa
Lipton e colleghi stavano studiando la capacità degli oligomeri dell’alfa sinucleina di innescare questo stato infiammatorio quando hanno riscontrato una scoperta sorprendente: mentre gli oligomeri da soli hanno innescato l’infiammazione nella microglia derivata da cellule staminali umane, l’aggiunta di anticorpi terapeutici ha reso questa infiammazione peggiore, non migliore. Il team ha fatto risalire questo effetto non agli anticorpi in sé, ma ai complessi formati nei loro bersagli alfa sinucleina. Gli aggregati beta amiloide spesso coesistono con gli aggregati alfa sinucleina visti nel cervello del Parkinson, proprio come l’alfa sinucleina spesso coesiste con la beta amiloide nel cervello dell’Alzheimer.
Nello studio, i ricercatori hanno aggiunto oligomeri beta amiloidi al loro mix, imitando ciò che sarebbe accaduto in un caso clinico e hanno scoperto che peggiorava l’infiammazione. L’aggiunta di anticorpi beta anti-amiloide lo ha ulteriormente peggiorato. I ricercatori hanno scoperto che sia gli anticorpi alfa sinucleina che gli anticorpi beta amiloide peggioravano l’infiammazione quando colpivano con successo i loro obiettivi oligomeri.
Lipton osserva che praticamente tutti gli studi precedenti sugli effetti dei trattamenti sperimentali con anticorpi sono stati condotti con la microglia di topo, mentre gli esperimenti chiave in questo studio sono stati condotti con microglia di derivazione umana – in colture cellulari o trapiantate nel cervello di topi il cui sistema immunitario era stato progettato per accogliere la microglia umana.
“Vediamo questa infiammazione nella microglia umana, ma non nella microglia del topo, e quindi questo enorme effetto infiammatorio potrebbe essere stato trascurato in passato“, dice Lipton. “L’infiammazione nella microglia del tipo osservato nello studio”, aggiunge, “potrebbe plausibilmente invertire qualsiasi beneficio del trattamento con anticorpi in un paziente senza essere clinicamente evidente“.
Lipton afferma che lui e i suoi colleghi hanno recentemente sviluppato un farmaco sperimentale che potrebbe essere in grado di contrastare questa infiammazione e quindi ripristinare qualsiasi beneficio del trattamento con anticorpi nel cervello umano. I ricercatori stanno lavorando attivamente su questo farmaco.
Fonte:Scitechdaily
