In un nuovo studio pubblicato su Cell Stem Cell, i ricercatori guidati da Benjamin Beck, ricercatore FNRS e ricercatore WELBIO presso l’IRIBHM, Université libre de Bruxelles, Belgio, riportano i meccanismi coinvolti nella transdifferenziazione dei cheratinociti esofagei in cellule colonnari, implicati nel cancro esofageo.
(Cancro dell’esofago-Immagine Credit Public Domain).
La metaplasia è definita come la sostituzione di un tipo di cellula completamente differenziato con un altro. Esistono diversi esempi classici di metaplasia, uno dei più frequenti è chiamato esofago di Barrett chde è caratterizzato dalla sostituzione dei cheratinociti con cellule colonnari nell’esofago inferiore in caso di reflusso acido cronico. Questa metaplasia è considerata una lesione precancerosa che aumenta di circa 50 volte il rischio di questo adenocarcinoma esofageo. Tuttavia, i meccanismi coinvolti nello sviluppo della metaplasia nell’esofago sono ancora parzialmente sconosciuti.
Alizée Vercauteren Drubbel e colleghi hanno utilizzato strumenti genetici e modelli murini all’avanguardia per selezionare i meccanismi molecolari mediante i quali le cellule dell’esofago possono partecipare alla metaplasia. In collaborazione con il Prof. Sachiyo Nomura (Tokyo Medical University, Giappone), i ricercatori hanno dimostrato che la riattivazione della via di Hedgehog avviene nelle cellule epiteliali in seguito a reflusso acido cronico. “La via di Hedgehog (dall’inglese, riccio) è stata scoperta nel moscerino della frutta (Drosophila) ed è stata chiamata così perché le mutazioni che ne determinano l’attività incontrollata danno origine ad una larva di moscerino con aspetto “spinoso”. La via di trasduzione del segnale di Hedgehog svolge un ruolo fondamentale durante il normale
sviluppo embrionale. È coinvolta nella crescita e nel differenziamento cellulare esercitando
un’attività di controllo sulla formazione degli organi durante lo sviluppo embrionale. Negli
adulti la via di Hedgehog rimane solitamente inattiva, tranne nel mantenimento e nella
riparazione dei tessuti”.
L’attivazione anomala della via di trasduzione del segnale di Hedgehog gioca un ruolo
importante nella patogenesi di alcuni tipi di tumore. La sola riattivazione di questo percorso nelle cellule esofagee normali le modifica e le fa sembrare cellule esofagee embrionali. Successivamente, un sottoinsieme di queste cellule viene convertito in cellule colonnari. “È stato davvero sorprendente vedere le cellule dell’esofago cambiare lentamente nel tempo e ottenere le caratteristiche di altri tessuti semplicemente attivando una via di segnalazione in vivo”, commenta Alizée Vercauteren Drubbel, primo autore di questo studio.
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Gli autori dimostrano che la via Hedgehog altera il programma di differenziazione squamosa praticamente in tutte le cellule esofagee, ma induce una conversione completa da squamoso a colonnare solo in un sottoinsieme di progenitori. È interessante notare che un programma epigenetico e trascrittomico simile all’embrione precede la conversione colonnare, suggerendo che i cheratinociti devono essere dedifferenziati prima di attivare un altro programma di differenziazione. Il knockout condizionale in vivo dimostra che il fattore di trascrizione Sox9 gioca un ruolo fondamentale nel processo di conversione colonnare nel cancrpo esofageo.
In conclusione, questo lavoro evidenzia i meccanismi che modulano la plasticità cellulare che possono costituire il primissimo passo dello sviluppo della transdifferenziazione e della metaplasia nell’esofago. L’incidenza dell’adenocarcinoma esofageo è aumentata notevolmente negli ultimi decenni. Questo aumento sembra essere il risultato della maggiore prevalenza dell’esofago di Barrett. Quindi, “speriamo che una migliore comprensione dei processi coinvolti nello sviluppo della metaplasia e nella loro progressione nel cancro aiuterà a rilevare le persone ad alto rischio di sviluppare il cancro”. commenta Benjamin Beck, corrispondente autore di questo studio.
Spiegano gli autori:
“La metaplasia colonnare dell’esofago è il principale fattore di rischio per l’adenocarcinoma esofageo. Mancano prove per dimostrare che i progenitori esofagei possano essere la fonte della metaplasia colonnare. In questo studio, utilizzando mouse transgenici modelli, lignaggio tracciatura, RNA sequenziamento unicellulare e profilatura transcrittomica e epigenetica, abbiamo scoperto che l’attivazione della via Hedgehog in cellule esofagee modifica il loro stato di differenziazione in vivo. Questo processo implica una fase iniziale di dedifferenziazione in progenitori esofagei simili a embrioni. Inoltre, un sottoinsieme di queste cellule subisce una conversione squamoso-colonnare completa ed esprime marcatori intestinali selezionati. Queste modificazioni del destino cellulare sono associate al rimodellamento della cromatina e alla comparsa di Sox9. Usando un mouse knockout condizionale, mostriamo che Sox9 è richiesto per la conversione colonnare, ma non per il passo di dedifferenziazione. Questi risultati forniscono informazioni sui meccanismi attraverso i quali le cellule esofagee potrebbero iniziare la metaplasia colonnare nel cancro esofageo“.
Fonte:Cell Stem Cell
