(BPCO-Immagine Credit Public Domain).
L’idratazione delle vie aeree e la funzione ciliare sono fondamentali per l’omeostasi delle vie aeree e sono disregolate nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che è influenzata dal fumo di sigaretta e non ha opzioni terapeutiche. Quando si perde l’omeostasi dell’idratazione delle vie aeree e della funzione ciliare, si sviluppano malattie polmonari come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La BPCO aumenta la morbilità e la mortalità e, a partire da gennaio 2020, era la quarta causa di morte negli Stati Uniti, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), con il fumo di sigaretta che è un importante fattore di incitamento. L’esposizione al fumo di sigaretta porta a disfunzione cellulare, inclusi cambiamenti nel metabolismo mitocondriale e alla funzione anormale delle cellule ciliate delle vie aeree.
Nonostante la ricerca significativa sulla patogenesi della BPCO, non sono state ancora identificate terapie efficaci che prevengano o invertano lo sviluppo della BPCO.
In una serie di esperimenti iniziati con le amebe – organismi unicellulari che estendono appendici simili a baccelli per muoversi – gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano di aver identificato un percorso genetico che potrebbe essere attivato per aiutare a spazzare via il muco dai polmoni delle persone con BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva, una malattia polmonare diffusa. “Medici, scienziati e biologi hanno lavorato insieme per comprendere un problema alla radice di questa grave malattia umana e il problema, come spesso accade, riguarda il nucleo della biologia delle cellule”, dice Doug Robinson, Ph.D., Prof. di biologia cellulare, farmacologia e scienze molecolari, medicina (divisione polmonare), oncologia e ingegneria chimica e biomedica presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è la quarta causa di morte negli Stati Uniti, che colpisce più di 15 milioni di adulti, secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie. La malattia fa sì che i polmoni si riempiano di muco e catarro e le persone con BPCO sperimentano tosse cronica, respiro sibilante e difficoltà respiratorie. Il fumo di sigaretta è la causa principale in ben tre quarti dei casi di BPCO e non esiste una cura o un trattamento efficace disponibile nonostante decenni di ricerca.
In un rapporto sul loro nuovo lavoro, pubblicato il 25 febbraio sul Journal of Cell Science, i ricercatori affermano di aver adottato un nuovo approccio per comprendere la biologia del disturbo concentrandosi su un organismo con una struttura biologica molto più semplice rispetto alle cellule umane, per identificare i geni che potrebbero proteggere dalle sostanze chimiche dannose nel fumo di sigaretta.
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Robinson e il suo collaboratore, Ramana Sidhaye, MD, anche lui Professore di medicina nella Divisione di Pneumologia alla Johns Hopkins, con il loro ex membro del laboratorio Corrine Kliment, MD, Ph.D., contavano sulla consapevolezza che con l’evoluzione delle specie, i percorsi genetici sono stati spesso conservati in tutto il regno animale.
L’ameba del suolo Dictyostelium discoideum è stata a lungo studiata per comprendere il movimento e la comunicazione cellulare. Gli scienziati hanno pompato il fumo di sigaretta attraverso un tubo e lo hanno diretto ai nutrienti liquidi che bagnano l’ameba. Quindi, gli scienziati hanno utilizzato l’ameba ingegnerizzata per identificare i geni che potrebbero fornire protezione contro il fumo.
Osservando i geni che hanno fornito protezione alle cellule “sopravvissute”, una famiglia di geni si è distinta tra le altre: l’adenina nucleotide translocase (ANT). Le proteine prodotte da questo gruppo di geni si trovano nella membrana di superficie della struttura della centrale energetica di una cellula, nota come mitocondrio. In genere, i mitocondri aiutano a produrre il combustibile utilizzato dalle cellule per sopravvivere. Quando il gene ANT è altamente attivo, le cellule migliorano la produzione di carburante che le protegge dal fumo. Kliment, Robinson e il team sospettavano che il gene ANT potesse aiutare anche l’ameba a superare gli effetti dannosi del fumo di sigaretta.
Per capire meglio come si comportano i geni ANT negli esseri umani, gli scienziati hanno studiato campioni di tessuto di cellule che rivestono i polmoni prelevati da 28 persone con BPCO che sono state trattate presso l’Università di Pittsburgh e hanno confrontato l’attività genetica delle cellule polmonari con cellule di 20 persone con normale funzione del polmone.
Gli scienziati hanno scoperto che i pazienti con BPCO avevano circa il 20% in meno di espressione genetica del gene ANT2 rispetto a quelli con normale funzione polmonare. Hanno anche scoperto che i topi esposti al fumo perdono l’espressione del gene ANT2.
Successivamente, Robinson, Kliment e il loro team di ricerca hanno cercato di scoprire come ANT2 potesse fornire protezione dai prodotti chimici del fumo di sigaretta e, nel processo, hanno scoperto qualcosa di completamente inaspettato.
Le cellule che rivestono i polmoni usano proiezioni simili a dita chiamate ciglia per spazzare via il muco e altre particelle dai polmoni. Nei mammiferi, comprese le persone, gli scienziati hanno scoperto che il gene ANT2 produce proteine che si localizzano dentro e intorno alle ciglia che lavorano per rilasciare piccole quantità di combustibile cellulare in una sostanza acquosa vicino alla cellula. Il carburante aumenta la capacità delle ciglia di “battere” ritmicamente e regolarmente per spazzare via il muco.
“Nei pazienti con BPCO, il muco diventa troppo denso per essere spazzato via dai polmoni”, afferma Robinson.
Il team della Johns Hopkins Medicine ha scoperto che, rispetto alle cellule polmonari umane con normale funzione ANT2, le ciglia nelle cellule polmonari umane prive di ANT2 battono il 35% in meno in modo efficace se esposte al fumo. Inoltre, il liquido acquoso vicino alla cellula era circa la metà dell’altezza delle cellule normali, suggerendo che il liquido era più denso, il che può anche contribuire a ridurre i tassi di battito delle ciglia.
Quando gli scienziati hanno ingegnerizzato geneticamente le cellule polmonari per avere un gene ANT2 iperattivo e le hanno esposte al fumo, le ciglia delle cellule hanno battuto con la stessa intensità delle cellule normali non esposte al fumo. Lo strato acquoso accanto a queste cellule era circa 2,5 volte più alto di quello delle cellule prive di ANT2.
“Le cellule sono brave a riproporre i processi cellulari tra le specie e nei nostri esperimenti abbiamo scoperto che i mammiferi hanno riproposto il gene ANT per aiutare a fornire segnali cellulari per costruire lo strato di idratazione appropriato nelle vie aeree”, dice Robinson. “Chi avrebbe mai pensato che una proteina mitocondriale potesse anche vivere sulla superficie cellulare ed essere responsabile di aiutare le ciglia delle vie aeree a battere e muoversi?”.
Robinson afferma che ulteriori ricerche potrebbero portare a scoperte per sviluppare terapia genica o farmaci per aumentare la funzione ANT2 nelle cellule che rivestono i polmoni come potenziale trattamento per la BPCO.
Robinson sta ora lavorando per avviare una società di biotecnologia per sviluppare ulteriormente la tecnologia. Kliment sta continuando il lavoro nel suo nuovo laboratorio presso l’Università di Pittsburgh, dove ora è assistente Prof. di medicina nella divisione di medicina polmonare, allergica e di terapia intensiva.
Spiegano gli autori:
“Abbiamo scoperto che ANT2 svolge anche un ruolo importante nella biologia epiteliale delle vie aeree, in particolare nell’idratazione delle vie aeree che promuove la funzione ciliare. Nella BPCO, lo strato di liquido superficiale delle vie aeree (ASL) si disidrata e il movimento ciliare è ridotto, contribuendo alla clearance muco-ciliare anormale. Abbiamo scoperto che le proteine ANT sono distribuite sulla membrana plasmatica apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree. Inoltre, abbiamo scoperto che ANT2, in particolare, interagisce con il circuito chemiosmotico che controlla l’idratazione delle vie aeree, facilitando un robusto battito ciliare“.
Fonte: Journal of Cell Science
