(Artrite reumatoide-Immagine Credito: Erica TandoriImmagine).
I ricercatori del Biomedicine Discovery Institute della Monash University hanno fatto un passo avanti nella comprensione del ruolo svolto dai geni immunitari ad alto rischio associati allo sviluppo dell’artrite reumatoide (RA).
I risultati dello studio, pubblicati su Science Immunology, sono stati il risultato di una collaborazione di sette anni guidata dalla Monash University che ha coinvolto Janssen Research and Development, USA e il Karolinska Institute, Svezia.
Alcuni geni del sistema immunitario, chiamati antigene leucocitario umano (HLA) -DR4, causano una maggiore suscettibilità all’artrite reumatoide. In questo studio, utilizzando topi geneticamente modificati per esprimere la molecola umana HLA-DR4, il team ha esaminato, a livello molecolare e cellulare, come le cellule T riconoscono queste molecole HLA-DR4. Il team ha anche dimostrato che i recettori delle cellule T, probabilmente con caratteristiche di riconoscimento simili, sono presenti anche negli esseri umani “sensibili all’artrite reumatoide” che esprimono queste molecole HLA.
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“Ciò suggerisce che potrebbe esserci una firma immunitaria dello sviluppo dell’AR, fornendo una potenziale via per lo sviluppo diagnostico o una finestra di opportunità per lo sviluppo terapeutico“, afferma il Dottor Hugh Reid, che ha co-condotto lo studio con il Professor Jamie Rossjohn e il Professor Nicole La Gruta alla Monash University.
Con l’assistenza del sincrotrone australiano, i ricercatori sono stati in grado di determinare la struttura dei complessi molecolari che si formano durante l’interazione tra i recettori delle cellule T e le proteine articolari alterate legate a HLA-DR4. Armati di queste informazioni, sono stati in grado di capire cosa fosse importante in questa risposta deleteria delle cellule T.
“Questa ricerca è un eccellente esempio di come gli sforzi di collaborazione tra i principali partner accademici e industriali possono portare a scoperte scientifiche di base che a loro volta forniscono strade per lo sviluppo di terapie migliori per le malattie comuni“, afferma il Dott. Reid.
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune che colpisce circa l’uno per cento della popolazione mondiale. È caratterizzata da articolazioni gonfie, dolorose e rigide e, di conseguenza, mobilità ridotta nei malati. Studiando il modo in cui le cellule T riconoscono le proteine articolari alterate in complessi con molecole HLA di “suscettibilità”, gli scienziati della Monash hanno migliorato la nostra comprensione di come queste molecole HLA possano predisporre gli individui allo sviluppo di malattie. Le informazioni fornite possono essere di grande aiuto nel raggiungimento dell’obiettivo a lungo termine di produrre farmaci personalizzati e / o interventi preclinici per il trattamento dell’AR.
Spiegano gli autori:
“Il locus dell’antigene leucocitario umano (HLA) è la regione più polimorfica del genoma umano, generando molecole HLA per presentare un’ampia gamma di peptidi. Insieme a un repertorio diversificato di cellule T, ciò consente alla risposta immunitaria adattativa mediata da cellule T di discriminare la miriade di auto-peptidi da non-auto-peptidi. Nonostante il ruolo chiave dell’HLA nell’immunità protettiva, alcuni alleli HLA , in particolare quelli codificati dal locus HLA di classe II, sono spesso correlati con l’immunità delle cellule T aberranti, inclusa l’autoimmunità e altre malattie infiammatorie immuno-mediate. Ad esempio, gli allomorfi HLA-DR4 sono associati a una maggiore suscettibilità all’artrite reumatoide (RA). Tuttavia, la relazione tra l’HLA, gli auto-antigeni e il repertorio di cellule T rispondenti che alla fine causa l’autoimmunità delle cellule T rimane poco chiara in molti casi. La rottura della tolleranza delle cellule T può essere attribuita a una serie di meccanismi, tra cui topologie di docking HLA insolite del recettore delle cellule T (TCR), legame alterato del peptide alle molecole HLA, mimetismo molecolare e generazione di neoepitopi. Ad esempio, alcune modifiche post-traduzionali (PTM), come la deammidazione della glutammina, il trans-splicing del peptide e la citrullinazione (la citrullinazione o deiminazione è la conversione dell’amminoacido arginina in una proteina nell’amminoacido citrullina), generano neoepitopi con legame migliorato a una data molecola HLA. Tuttavia, non è stato dimostrato se tali PTM siano direttamente riconosciuti dai TCR”.
Fonte:Science Immunology
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