(Leucemie-Immagine Crediti: Tokyo Medical and Dental University).
Le leucemie sono tumori debilitanti delle cellule ematopoietiche del midollo osseo. Ora, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) descrivono una strategia ingegnosa contro la leucemia mielomonocitica cronica (CMML) in cui un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) comprendente un carico utile di un farmaco citotossico collegato a un anticorpo che prende di mira selettivamente linee cellulari specifiche, blocca efficacemente la maligna proliferazione cellulare alla fonte.
Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) si differenziano continuamente nell’intera panoplia delle cellule del sangue, fino a 500 miliardi al giorno nell’uomo medio. La leucemia mielomonocitica cronica (CMML) deriva da mutazioni genetiche nelle HSPC ed è caratterizzata dall’aumento dei monociti e delle cellule anormali immature nel sangue periferico e nel midollo osseo. Questa emopoiesi disordinata provoca anemia intrattabile, infezioni e disturbi emorragici. Il trapianto di cellule staminali umane è l’unica cura stabilita, ma ciò richiede un precondizionamento invasivo e rischi di malattia da trapianto contro l’ospite (GvHD) e infezioni intrattabili soprattutto nella fascia di età affetta. I farmaci convenzionali possono indurre la remissione e ridurre il carico tumorale, ma oscillano tra la non risposta e la soppressione midollare fatale.
Le HSPC, essendo multipotenti, possono ricostituire tutti i tipi di cellule del sangue e possono auto-rinnovarsi. Sembrerebbe che bersagliarli sarebbe una soluzione ai tumori e ad altre malattie immunitarie, ma questo può anche interrompere le normali linee cellulari con conseguente carenza di globuli rossi che causa anemie e disfunzione dei globuli bianchi aumentando i rischi di infezione. È quindi desiderabile identificare e mirare specificamente ai progenitori monopotenti, cellule che sono “impegnate” a produrre la particolare linea cellulare.
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“Avevamo identificato in precedenza i progenitori dei monociti e i pre-monociti che esprimono il marcatore dei monociti CD64″, spiega il primo autore dello studio Yuta Izumi. “Abbiamo sviluppato un farmaco-anticorpo coniugato ADC che combina l’anticorpo anti-CD64 con un agente citotossico pirrolobenzodiazepina dimerica (dPBD) che induce l’apoptosi della moltiplicazione dei progenitori limitati ai monociti umani, ma non dei monociti maturi stabili“.
Il primo autore dello studio, Masashi Kanayama spiega: “Abbiamo scoperto che l’anti-CD64-dPBD uccideva le cellule di leucemia monocitica in proliferazione e ne bloccava la generazione dai progenitori del midollo osseo in un modello murino sperimentale di xenotrapianto CMML derivato dal paziente. Inoltre, altri tipi di cellule ematopoietiche comprese le HSPC, neutrofili, linfociti e piastrine non sono stati influenzati e esaurendo la fonte dei monociti, il nostro ADC ha eliminato i macrofagi associati al tumore e ridotto significativamente le dimensioni del tumore nei topi umanizzati portatori di tumori solidi “.
Spiegano gli autori:
“Poiché i progenitori ematopoietici forniscono un gran numero di cellule del sangue, le strategie terapeutiche mirate ai progenitori ematopoietici sono potenzialmente utili per eliminare le cellule del sangue indesiderate, come le cellule leucemiche e le cellule immunitarie che causano malattie. Tuttavia, a causa della loro pluripotenza, il targeting di tali cellule può compromettere la produzione di più linee cellulari, portando a gravi effetti collaterali come l’anemia e una maggiore suscettibilità alle infezioni. Per ridurre al minimo questi effetti collaterali, è importante identificare i progenitori monopotenti che danno origine a un particolare lignaggio cellulare. I monociti e i macrofagi derivati dai monociti svolgono un ruolo importante nello sviluppo di malattie infiammatorie e tumori. Recentemente, abbiamo identificato progenitori umani limitati ai monociti, vale a dire, comuni progenitori monociti e pre-monociti, che esprimono entrambi alti livelli di CD64, un noto marker di monociti. Qui, introduciamo un anticorpo anti-CD64 coniugato con pirrolobenzodiazepina dimerica (dPBD) (anti-CD64-dPBD) che induce selettivamente l’apoptosi della proliferazione dei progenitori limitati ai monociti umani, ma non dei monociti maturi non proliferanti. Il trattamento con anti-CD64-dPBD non ha influenzato altri tipi di cellule ematopoietiche comprese le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche, i neutrofili, i linfociti e le piastrine, suggerendo che i suoi effetti off-target sono trascurabili. In linea con questi risultati, il trattamento con anti-CD64-dPBD ha ucciso direttamente le cellule di leucemia monocitica proliferante e ha impedito la generazione di cellule di leucemia monocitica da progenitori del midollo osseo di pazienti con leucemia mielomonocitica cronica in un modello di xenotrapianto derivato dal paziente. Inoltre, esaurendo la fonte dei monociti, il trattamento con anti-CD64-dPBD ha infine eliminato i macrofagi associati al tumore e ridotto significativamente le dimensioni del tumore nei topi umanizzati portatori di tumori solidi. Data l’azione selettiva dell’anti-CD64-dPBD sulla proliferazione dei progenitori dei monociti e delle cellule di leucemia monocitica, dovrebbe essere uno strumento promettente per colpire i tumori e altri disturbi infiammatori correlati ai monociti con effetti collaterali minimi su altre linee cellulari“.
“Il target selettivo della proliferazione dei progenitori dei monociti e delle cellule leucemiche con la nostra strategia ADC provoca un danno collaterale minimo ad altri lignaggi cellulari“, afferma l’autore senior dello studio Toshiaki Ohteki. “È quindi uno strumento terapeutico molto promettente contro le leucemie monocitiche, tumori solidi e malattie infiammatorie e autoimmuni legate ai monociti“.
Fonte:Frontiers in Immunology
