(Tubercolosi-Immagine Credit Public Domain).
Per decenni, gli antibiotici hanno aiutato a trattare la tubercolosi, salvando incalcolabili milioni di vite. Ma la tendenza del batterio a mutare ha portato a un costante aumento dei ceppi resistenti ai farmaci. Senza nuovi farmaci, gli scienziati temono che la tubercolosi, considerata in gran parte una malattia controllabile, potrebbe non rimanere tale.
Alla ricerca di nuovi antibiotici, gli scienziati della Rockefeller University, si sono concentrati su un composto esistente, prodotto naturalmente da un batterio. La loro ricerca, pubblicata negli Atti della National Academy of Sciences, chiarisce come la Sorangicina A, scoperta per la prima volta negli anni ’80, possa distruggere anche i batteri resistenti agli antibiotici che causano la tubercolosi.
I risultati suggeriscono che il composto può essere un buon candidato per un ulteriore sviluppo come antibiotico di prima linea per la tubercolosi.
Vedi anche:Il vaccino contro la tubercolosi BCG funzionerà contro COVID?
“La Sorangicina inibisce i ceppi regolari in modo molto simile alla Rifampicina, una delle scelte primarie tra gli antibiotici per la tubercolosi. Ma ora abbiamo dimostrato che, attraverso un meccanismo diverso, intrappola anche quelle varianti che sfuggono alla Rifampicina“, afferma Elizabeth Campbell, Prof.ssa alla Rockefeller.
Immagine:il Mycobacterium tuberculosis, il microbo responsabile della tubercolosi, spesso muta in modi che lo rendono resistente agli antibiotici.Credit: Rockefeller University.
Antibiotico a doppia azione
L’antibiotico Rifampicina agisce bloccando la RNA polimerasi (RNAP), un enzima cruciale per la sopravvivenza dei batteri. Questo enzima cammina lungo un filamento di DNA, utilizzando le informazioni genetiche per costruire una molecola di RNA, un nucleotide alla volta. La Rifampicina interviene nella cavità di una delle tasche dell’RNAP e ostruisce fisicamente il percorso della molecola di RNA quando è lunga non più di due o tre nucleotidi. Senza i modelli di RNA appropriati, il batterio non può produrre nuove proteine e muore. I batteri resistenti alla Rifampicina hanno mutazioni che cambiano la struttura di quella tasca compatibile con la Rifampicina in RNAP. Per trovare un farmaco alternativo per questi ceppi, i ricercatori hanno cercato molecole che si adattassero ad altre sacche di RNAP batterico. A prima vista, la Sorangicina non sembrerebbe un probabile candidato poiché ha come bersaglio la stessa tasca RNAP della Rifampicina. Ma sembra funzionare comunque: alcuni anni fa, Campbell e altri hanno scoperto che alcuni dei ceppi che avevano sviluppato resistenza alla Rifampicina erano ancora vulnerabili alla Sorangicina.
Flessibile e precoce
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato la cristallografia per visualizzare le interazioni tra Sorangicina e la tasca dell’RNAP nei batteri mutanti. Hanno scoperto che la stessa mutazione che respinge la Rifampicina dalla tasca crea anche un coperchio molecolare flessibile sulla tasca, che si muove per far entrare la Sorangicina. I ricercatori hanno quindi utilizzato la microscopia crioelettronica per vedere cosa succede quando la Sorangicina si lega all’RNAP. Nei batteri normali e non resistenti, la Sorangicina riduce la produzione di RNA, in modo simile alla Rifampicina. Ma nei ceppi mutanti, la Sorangicina ha intrappolato l’RNAP in una fase inaspettata della trascrizione, prima ancora che inizi la produzione di molecole di RNA. “Questa scoperta è stata sorprendente”, dice Campbell. “Ci dice di guardare a tutte le fasi del processo quando si progettano nuovi antibiotici”.
Molti pazienti affetti da tubercolosi hanno altri problemi di salute che richiedono farmaci, come l’HIV. Il trattamento per questi pazienti può essere complicato perché la Rifampicina riduce l’efficacia di altri farmaci accelerando il loro metabolismo. Studi di laboratorio hanno rivelato che la Sorangicina ha un effetto più lieve sugli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci. “Se la Sorangicina può essere sviluppata in un farmaco, potrebbe essere particolarmente utile per le persone con comorbilità”, aggiunge Campbell.
Fonte: Rockefeller University
