(Melanoma-Immagine Credit Public Domain).
Gli oncologici potrebbero presto disporre di un nuovo strumento per il trattamento del melanoma e di altri tipi di cancro, grazie al lavoro svolto dai ricercatori del Cancer Center dell’Università del Colorado.
In un articolo pubblicato sulla rivista PNAS il mese scorso, i membri del CU Cancer Center Mayumi Fujita, MD, Ph.D., Angelo D’Alessandro, Ph.D., Morkos Henen, Ph.D., MS, Beat Vogeli, Ph. D., Eric Pietras, Ph.D., James DeGregori, Ph.D., Carlo Marchetti, Ph.D. e Charles Dinarello, MD, insieme a Isak Tengesdal, MS, uno studente laureato presso la Division of Infectious Diseases alla University of Colorado School of Medicine, riportano il loro lavoro su NLRP3, un complesso intracellulare che partecipa all’infiammazione mediata dal melanoma, portando alla crescita e alla progressione del tumore. Inibendo NLRP3, i ricercatori hanno scoperto che possono ridurre l’infiammazione e la conseguente espansione del tumore.
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In particolare, NLRP3 promuove l’infiammazione inducendo la maturazione e il rilascio di interleuchina-1-beta, una citochina che causa l’infiammazione come parte della normale risposta immunitaria all’infezione. Nel cancro, tuttavia, l’infiammazione può causare la crescita e la diffusione.
“NLRP3 è un membro di una famiglia più ampia che è coinvolta nel rilevamento dei segnali di pericolo“, afferma Marchetti. “È un recettore che sorveglia il compartimento intercellulare di una cellula, alla ricerca di molecole pericolose o agenti patogeni. Quando NLRP3 riconosce questi segnali, porta all’attivazione della caspasi-1, una proteina coinvolta nell’elaborazione e nella maturazione dell’interleuchina-1- beta nella sua forma attiva biologica, causando un’intensa risposta infiammatoria. Abbiamo scoperto che nel melanoma questo processo è disregolato, con conseguente crescita del tumore“.
L’inibitore orale NLRP3 utilizzato nel loro studio (Dapansutrile) ha già dimostrato di essere efficace negli studi clinici per il trattamento della gotta e delle malattie cardiache, ed è attualmente in fase di test anche su COVID-19. I ricercatori stanno ora cercando di scoprire se questo inibitore NLRP3 può essere utilizzato con successo nei pazienti con melanoma resistenti agli inibitori del checkpoint.
“Gli inibitori del checkpoint aumentano l’efficacia del sistema immunitario per uccidere i tumori, ma a volte i tumori diventano resistenti a questo trattamento”, dice Marchetti. “Una parte importante della ricerca sul cancro ora è trovare terapie che possono essere combinate con inibitori del checkpoint per migliorare la loro efficacia”.
Con l’ipotesi che un inibitore NLRP3 sia una di queste terapie, i ricercatori del CU Cancer Center stanno studiando gli effetti del farmaco sul melanoma, nonché sul cancro al seno e al pancreas. Oltre a migliorare la risposta immunitaria, l’inibitore NLRP3 può anche aiutare a ridurre gli effetti collaterali degli inibitori del checkpoint. Marchetti afferma che questa ricerca può fare una grande differenza per i pazienti affetti da melanoma che non rispondono ai soli inibitori del checkpoint.
“Questo è un progetto molto collaborativo che ha coinvolto molti membri dell’Università e ne siamo molto entusiasti”, dice Marchetti. Questo progetto è importante perché mostra ulteriormente che l’infiammazione mediata da NLRP3 gioca un ruolo critico nella progressione del melanoma e apre nuove strategie per migliorare la cura del paziente “.
Spiegano gli autori:
“L’infiammazione mediata dall’interleuchina-1β (IL-1β) sopprime l’immunità antitumorale, portando alla generazione di un ambiente favorevole al tumore, alla crescita e alla progressione del tumore. Qui, dimostriamo che il dominio di legame dei nucleotidi, la famiglia contenente leucina, l’attivazione dell’inflammasoma contenente il dominio della pirina-3 (NLRP3) nel melanoma è legato alla produzione, all’infiammazione e all’immunosoppressione di IL-1β. L’analisi dei set di dati del genoma del cancro (TCGA e GTEx) ha rivelato una maggiore espressione di NLRP3 e IL-1β nei campioni di melanoma cutaneo (n = 469) rispetto alla pelle normale (n = 324), con una correlazione altamente significativa tra NLRP3 e IL-1β (P <0.0001). L’inibizione genetica o farmacologica della NLRP3 derivata dal tumore da parte del farmaco Dapansutrile (OLT1177) è stata sufficiente per ridurre l’espansione delle MDSC e per migliorare l’immunità antitumorale, con conseguente riduzione della crescita del tumore“,
