(SARS-CoV-2-Immagine Credit Public Domain).
Considerando la recente pandemia da SARS-CoV-2, sono in corso indagini significative per scoprire come la proteina Spike del virus si lega a una cellula umana al momento del processo di infezione, poiché queste informazioni sono utili nella progettazione di terapie e vaccini.
Spike Protein of SARS-CoV-2 Virus. Credito di immagine: Design_Cells / Shutterstock.com
Un team di ricerca ha ora identificato più siti sulla proteina Spike di SARS-CoV-2 che possono aiutare a spiegare come mutazioni specifiche rendano le varianti emergenti più infettive e potrebbero anche essere utilizzate come bersagli aggiuntivi per l’intervento terapeutico. “Sono in corso ricerche significative per esaminare come il dominio di legame del recettore (RBD) sulla punta della proteina Spike a forma di clava si attacca a un recettore ACE2 su una cellula umana, ma poco si sa sugli altri cambiamenti che si verificano nella proteina Spike come risultato di questo attaccamento. Abbiamo scoperto “punti caldi” più in basso sulla proteina Spike che sono fondamentali per l’infezione da SARS-CoV-2 e potrebbero essere nuovi bersagli oltre RBD per l’intervento terapeutico”, spiega Ganesh Anand, Professore Associato di Chimica, Penn State.
Anand e i suoi collaboratori hanno utilizzato un processo, noto come spettrometria di massa per misurare lo scambio ammide idrogeno/deuterio (
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L’HDXMS utilizza l’ossido di deuterio (D 2 O) o l’acqua pesante, un isotopo dell’acqua non radioattivo, presente in natura che si forma dal deuterio o dall’idrogeno pesante, come sonda per tracciare le proteine. In tal caso, i ricercatori hanno posizionato i recettori ACE2 e la proteina Spike in acqua pesante e hanno acquisito le impronte ACE2 sulla proteina Spike. “Se metti la proteina Spike e il recettore ACE2 in una soluzione realizzata con D2O, le superfici e le regioni più flosce su entrambe le proteine scambieranno più prontamente gli idrogeni con il deuterio, rispetto ai loro interni. E le impronte di ciascuna proteina sul partner di legame possono essere facilmente identificate dalle aree in cui si vede poco deuterio e si rileva solo l’idrogeno normale”, dice Ganesh Anand, Professore Associato di Chimica, Penn State.
Con l’aiuto di questo metodo, i ricercatori hanno stabilito che il legame del recettore ACE2 e della proteina Spike è necessario per le proteasi simili alla furina, una classe di enzimi umani, che agiscono per tagliare la punta, nota come subunità S1, della Spike protein, che è il passaggio successivo nell’infezione da virus della cellula.
I risultati sono stati pubblicati in eLife l’8 febbraio 2021.
“Le proteine Spike sulla superficie del virus ruotano per cercare e attaccarsi al recettore ACE2 che può essere paragonato a una mano che tiene ciocche di capelli: i grappoli di proteine Spike. Legarsi a Spike lo stabilizza in modo che possa essere tagliato con le forbici della proteasi della furina. Dopo che le proteasi furiniche hanno tagliato la proteina, la parte che rimane, la subunità S2, è ciò che si fonde con le membrane della cellula, consentendo l’ingresso al virus nella cellula “, spiega Ganesh Anand, Professore Associato di Chimica, Penn State.
Anand ha osservato che gli scienziati hanno già imparato molto sul legame tra la proteina Spike e il recettore ACE2 tuttavia, nessuno sapeva come questo legame avesse trasmesso il messaggio ai furins di tagliare via la proteina, fino ad ora.
Anand ha spiegato che il fenomeno è indicato come allosteria, che significa “azione a distanza”.
Anand ha continuato: “I nostri risultati mostrano che il legame del recettore ACE2 alla proteina Spike causa cambiamenti a lungo raggio e migliora allostericamente il taglio della proteasi nel sito di scissione S1 / S2 distale “.
“Ora, gli scienziati si stanno concentrando esclusivamente sulle terapie che inibiscono la proteina Spike dal legarsi al recettore ACE2”, ha aggiunto Anand.
“ In questo documento, suggeriamo che questa non è l’unica vulnerabilità che può essere presa di mira. Forse la scissione S1 / S2 necessaria per la scissione della furina può servire come nuovo bersaglio per terapie inibitorie contro il virus. Questo studio può anche aiutare a spiegare come le mutazioni nelle varianti emergenti potrebbero alterare la dinamica e l’allosteria del legame ACE2, aumentando potenzialmente l’infezione del virus SARS-CoV-2 “, ha concluso Anand.
