Il virus Zika è diventato una minaccia per la salute globale emergente dopo che è stato collegato per la prima volta a difetti dello sviluppo neurologico, inclusa la microcefalia nel feto in via di sviluppo durante la gravidanza in 2016. Trasmesso dalle zanzare, il virus è stato endemico nel continente africano, ma recentemente si è diffuso in Sud America dove l’infezione delle madri incinte sono state rapidamente collegate alla microcefalia congenita e ad altre forme di sviluppo di difetti nei neonati.
In quanto membro del genere Flavivirus, Zika è costituito da un genoma di RNA a singolo filamento positivo. L’RNA viene tradotto, all’interno delle cellule infette, come una singola poliproteina che deve essere scissa da una combinazione di proteasi ospite e virale per liberarne tre strutturali e sette proteine non strutturali. Con questo insieme limitato di proteine, Zika deve cooptare i percorsi cellulari per generare particelle virali aggiuntive. I virus devono dirottare una serie di processi e percorsi cellulari progettati per sopprimere il sistema immunitario e supportare la replicazione virionica. Le proteine virali interagiscono direttamente con i componenti cellulari, tramite interazioni proteina-proteina, per esercitare questo controllo.
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Uno studio condotto da Edward Wojcik, PhD, Professore Associato di Biochimica e Biologia Molecolare presso la LSU Health New Orleans School of Medicine, ha identificato come la microcefalia (teste anormalmente piccole) e la cecità possono svilupparsi nei feti infettati dal virus Zika e scopre un nuovo modo per prevenire potenzialmente questi difetti dello sviluppo neurologico.
Nel caso di Zika, con il suo proteoma limitato, è noto che la proteasi NS2B-NS3 scinde le proteine dell’ospite, mentre entrambe le proteine NS4 e NS5 collaborare per inibire l’instaurarsi di uno stato antivirale cellulare bloccando l’IFN-alfa / beta pathway. Numerose studi recenti hanno documentato che il virus Zika può alterare la neurogenesi e interferire con la proliferazione di cellule precursori neuronali. Inoltre, gli impatti sulla proliferazione cellulare del virus sono legati a difetti mitotici. Collettivamente, questi studi sostengono che gli impatti negativi sulla proliferazione delle cellule neuronali e sul macchinario mitotico da parte del virus Zika è la via più probabile nel eziologia della microcefalia e degli effetti associati. La chinesina Kif11 è un locus aplo-insufficiente nell’uomo e una causa monogenica nota di microcefalia e retinopatie nei feti in via di sviluppo. A causa di ampie somiglianze tra lo spettro dei disturbi tra sindrome di Zika e mutazioni congenite nella chinesina Kif11, i ricercatori hanno cercato un potenziale collegamento diretto tra le due condizioni. Kif11 codifica Kinesin-5 umana (HsEg5), che è una proteina motrice dei microtubuli omotetramerica necessaria per l’assemblaggio del fuso mitotico. La perdita di funzione di HsEg5 provoca il mancato assemblaggio di un fuso del microtubulo bipolare, arresto in metafase e catastrofica incapacità di separare i cromosomi durante la mitosi.
I risultati dello studio sono stati pubblicati online su iScience.
Il meccanismo con cui il virus Zika interrompe lo sviluppo neuronale e provoca la sindrome di Zika congenita era precedentemente sconosciuto. A causa delle somiglianze tra la sindrome di Zika e una malattia genetica congenita riconosciuta (Kinesin-5) nota per causare microcefalia e retinopatie nei bambini in via di sviluppo, il team di ricerca ha studiato entrambe le condizioni, cercando somiglianze. I ricdercatori hanno scoperto un collegamento diretto, la prima prova molecolare e cellulare che supporta una connessione diretta tra le due condizioni.
“Avevamo la sensazione che la microcefalia e la cecità che derivano dalla malattia genetica Kinesin-5 potessero essere collegate all’infezione da Zika e l’intuizione ha dato i suoi frutti“, osserva il Dr. Wojcik. “I nostri esperimenti identificano un motore molecolare come bersaglio per la degradazione da parte di una proteina codificata del virus Zika (proteasi Zika). Il motore molecolare è Kinesin-5 ed è necessario per la divisione cellulare negli esseri umani. I nostri dati identificano Kinesin-5 come bersaglio per il virus e collega l’infezione alla microcefalia”.
I ricercatori hanno osservato che la proteasi Zika taglia Kinesin-5 durante la divisione cellulare, interrompendo il processo e causando una perdita di funzione e suggeriscono anche un modo per prevenire questa interruzione.
La proteasi Zika può degradare solo una proteina bersaglio che può raggiungere. Poiché la proteasi fa parte della membrana del reticolo endoplasmatico (ER), solo le proteine bersaglio che entrano in contatto diretto con l’ER possono essere degradate. In questo modo, la proteasi agisce in modo spazialmente limitato nella cellula; le proteine bersaglio vengono degradate solo in alcune regioni del volume cellulare e non in altre. Quindi, il team di ricerca propone un farmaco che influenzerebbe solo la proteasi Zika invece di farmaci che influenzerebbero tutte le proteine bersaglio in una cellula.
“Prevediamo e speriamo che i potenziali farmaci che inibiscono la proteasi Zika possano essere efficaci nel prevenire lo sviluppo di microcefalia e cecità nei feti infettati da Zika”, conclude il Dr. Wojcik.
Fonte:iScience
