(Mielofibrosi primaria-Immagine:cellule precursori ematopoietiche: promielociti al centro, due metamielociti accanto e cellule a fascia da un aspirato di midollo osseo. Credito: Bobjgalindo / Wikipedia).
La mielofibrosi primaria (PMF), un tipo relativamente raro, ma doloroso di cancro del midollo osseo che interrompe la normale produzione di cellule del sangue da parte del corpo provocando estese cicatrici nel midollo osseo. Purtroppo, sono disponibili poche opzioni di trattamento, la maggior parte delle quali di natura palliativa. L’unico trattamento curativo è un trapianto di cellule staminali, per il quale pochi pazienti sono eleggibili.
Un nuovo studio condotto da ricercatori della Boston University School of Medicine (BUSM) e guidato dall’autrice corrispondente Katya Ravid, DSc, ha scoperto che i farmaci PXS-LOX_1 e PXS-LOX_2 sono in grado di rallentare la progressione della mielofibrosi primaria in modelli sperimentali.
Secondo Ravid, Professore di medicina e biochimica al BUSM e Professore di biologia alla Boston University, questi farmaci sono unici perché sono in grado di inibire il loro bersaglio, una proteina chiamata lisil ossidasi, con una combinazione di specificità e potenza mai vista in precedenza. Questi risultati attuali si basano su precedenti scoperte e pubblicazioni di Ravid e del suo gruppo che mostrano quali proteine specifiche nel midollo osseo causano l’effetto spaventoso osservato nella melofibrosi primaria.
Per questo studio sono stati utilizzati tre modelli sperimentali: il primo gruppo era normale, mentre gli altri due avevano alterazioni geniche che hanno causato lo sviluppo del cancro nel midollo osseo. Il farmaco PXS-LOX_1 è stato somministrato a tutti e tre i gruppi. Sebbene non abbia causato cambiamenti significativi nei modelli normali, ha ridotto la gravità dei sintomi del cancro del midollo osseo in entrambi i gruppi alterati. In un esperimento separato, PXS-LOX_2 è stato somministrato a un gruppo normale e a uno dei gruppi geneticamente modificati. Questo test non ha prodotto alcun cambiamento nel gruppo normale, ma una riduzione della gravità dei sintomi del cancro dei modelli alterati.
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Ravid, ritiene che questi risultati siano significativi perché rappresentano una possibile nuova via di trattamento per la PMF, poiché attualmente non ci sono farmaci disponibili che combattono le proteine della matrice del midollo osseo malate nel modo in cui PXS-LOX_1 e PXS-LOX_2 la combattono. “Se questi farmaci alla fine saranno approvati per uso umano, potranno aiutare a rallentare la progressione del cancro e ridurre i sintomi dolorosi della malattia”.
I ricercatori sperano che questo studio contribuisca allo sviluppo di nuove opzioni di trattamento per la mielofibrosi primaria. Sulla base di questo studio, l’Australian Biotech Pharmaxis ha avviato studi clinici di fase 1-2 sugli esseri umani.
Spiegano gli autori:
“La mielofibrosi primaria (PMF) è un tipo di neoplasia mieloproliferativa (MPN) che fa presagire una prognosi sfavorevole e ha opzioni di trattamento limitate. La PMF è spesso guidata da mutazioni clonali in uno dei tre geni che regolano la via di segnalazione JAK-STAT, portando all’iperattivazione di questa via di segnalazione e all’eccessiva proliferazione dei megacariociti (MK) e dei loro precursori. La PMF si presenta con sintomi debilitanti come splenomegalia e perdita di peso. I pochi trattamenti disponibili per il PMF includono un inibitore della JAK2, Ruxolitinib, che causa effetti collaterali e non è sempre efficace. Il microambiente della matrice extracellulare (ECM) e del midollo osseo (BM) può svolgere un ruolo importante nella patogenesi della PMF. Lisil ossidasi (LOX), un enzima che svolge un ruolo chiave nell’ECM facilitando la reticolazione delle fibre di collagene ed elastina, ha dimostrato di essere sovraregolato nei megacariociti dei topi PMF e nei pazienti PMF, suggerendo il suo ruolo nella progressione della fibrosi BM. Recentemente, LOX è stato identificato come un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per la PMF e lo sviluppo di nuovi inibitori di LOX a piccole molecole, PXS-LOX_1 e PXS-LOX_2, ha mostrato qualche promessa nel rallentare la progressione della PMF negli studi preclinici. Dato che questi inibitori hanno mostrato la capacità di indirizzare la disregolazione dell’ECM tramite l’inibizione della lisil ossidasi, si mostrano promettenti come agenti terapeutici per un aspetto sottovalutato della PMF”.
Fonte:Arch Cell Stem Cell Ther
