(Alzheimer-Immagine Credit THINKSTOCK).
I ricercatori hanno utilizzato una strategia di ingegneria genetica per ridurre drasticamente i livelli di tau, una proteina chiave che si accumula e si aggroviglia nel cervello durante lo sviluppo del morbo di Alzheimer, in un modello animale della condizione.
I risultati, che provengono dai ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e della Sangamo Therapeutics Inc., potrebbero portare a un trattamento potenzialmente promettente per i pazienti con questa malattia devastante.
Come descritto in Science Advances, la strategia coinvolge una tecnologia di regolazione genica chiamata fattori di trascrizione delle proteine del dito di zinco (ZFP-TF) che sono proteine leganti il DNA che possono essere sfruttate per mirare e influenzare l’espressione di geni specifici. In questo caso, la terapia è stata progettata per mirare e silenziare l’espressione del gene che codifica per tau. I topi con malattia di Alzheimer hanno ricevuto una singola iniezione del trattamento – che impiegava un virus innocuo per fornire gli ZFP-TF alle cellule – direttamente nella regione dell’ippocampo del cervello o per via endovenosa in un vaso sanguigno. Il trattamento con ZFP-TF ha ridotto i livelli di proteina tau nel cervello dei topi dal 50% all’80% fino a 11 mesi, il punto temporale più lungo studiato. È importante sottolineare che la terapia ha invertito alcuni dei danni correlati all’Alzheimer che erano presenti nelle cellule cerebrali degli animali.
“La tecnologia ha funzionato esattamente come speravamo, riducendo la tau sostanzialmente per tutto il tempo dello studio, senza causare effetti collaterali e migliorando i cambiamenti patologici nel cervello degli animali”, afferma l’autore senior Bradley Hyman, MD, Ph.D., che dirige l’unità di ricerca sulla malattia di Alzheimer presso il MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease.
Vedi anche:Alzheimer: il cannabidiolo migliora la funzione cognitiva
Spiegano gli autori:
“La proteina tau legante i microtubuli è un attore chiave nella malattia di Alzheimer (AD) e nella demenza frontotemporale. L’accumulo e l’aggregazione di tau nel cervello è correlato alla perdita sinaptica, alla perdita neuronale e al declino cognitivo. Nei pazienti con demenza frontotemporale, le mutazioni nel gene tau, MAPT, portano all’aggregazione della tau e causano una neurodegenerazione diffusa, enfatizzando il ruolo neurotossico della tau in queste malattie. Oltre alla neurotossicità esercitata dalla tau aggregata, le forme oligomeriche solubili di tau sembrano essere particolarmente sinaptotossiche. Topi progettati per mancare di espressione di MAPT hanno dimostrato di essere protetti contro la sinaptotossicità indotta dalla β-amiloide (Aβ), nonché dai danni neuronali indotti dallo stress e dalle convulsioni e dai deficit di apprendimento e di memoria derivanti da lesione cerebrale traumatica. Inoltre, riducendo l’espressione della tau transgenica, anche dopo che la tau si è accumulata nei modelli murini di tauopatia, la privazione di MAPT inverte gli effetti patologici della tau. Questi risultati supportano l’idea che la riduzione della proteina tau potrebbe essere utilizzata come approccio terapeutico nell’AD o in altre tauopatie. La traduzione dell’effetto neuroprotettivo della repressione della tau in un approccio terapeutico per le malattie neurodegenerative richiede un trattamento che riduca la tau endogena nel cervello adulto. In precedenza, in vivo tau è stata raggiunta attraverso la somministrazione di oligonucleotidi antisenso (ASO) che si legano tau mRNA per impedire la sua traduzione o attraverso iniezioni endovenose di immunoterapia di anticorpi anti-tau. Sebbene entrambi gli approcci possano facilitare la riduzione della proteina tau nel cervello, richiedono somministrazioni croniche al paziente e hanno una capacità limitata di fornire un effetto diffuso. Poiché i virus adeno-associati ricombinanti (rAAV) possono essere utilizzati come vettori virali per trasdurre in modo efficiente le cellule nel sistema nervoso centrale adulto (SNC), abbiamo creato un modo per generare una down-regolazione efficiente, specifica e duratura dell’espressione della tau endogena utilizzando una singola somministrazione virale: AAV codificanti array di proteine ingegnerizzate zinc finger (ZFP) che mirano precisamente a una breve regione della sequenza MAPT genomica del topo e, attraverso la fusione al dominio di repressione KRAB del fattore di trascrizione KOX1 umano ( TF), down-regola l’espressione ghenica di MAPT. Utilizzando diversi sierotipi di AAV, siamo stati in grado di ridurre la tau localmente nell’ippocampo, una regione del cervello specificamente colpita dalla patologia tau nelle malattie neurodegenerative, attraverso iniezioni intracraniche di AAV9 (sierotipo del virus adeno-associato 9) o in tutto il cervello attraverso la somministrazione endovenosa AAV-PHP.B che attraversa la barriera emato-encefalica. In entrambi i casi, una singola somministrazione di AAV è stata sufficiente per reprimere l’mRNA tau e tutte le isoforme della proteina dal 50 all’80% nel cervello e per tutto il tempo in cui abbiamo condotto lo studio – quasi 1 anno – dopo il trattamento. Inoltre, abbiamo eseguito esperimenti per l’uso di ZFP-TF mirati alla tau per trattare la neurodegenerazione in un modello murino in vivo: la repressione della tau endogena sembrava proteggere i neuroni dalla tossicità nei topi con patologia Aβ simile all’AD ( Mouse APP / PS1). La repressione della tau da parte di ZFP-TF ha ridotto le distrofie neuritiche associate alla placca amiloide, che sono un segno distintivo patologico tau-dipendente in questi topi. In sintesi, presentiamo un nuovo approccio traslazionale per ridurre la tau nel cervello adulto, in cui una singola somministrazione di AAV ZFP-TF può produrre un atterramento potente, specifico e ben tollerato della tau neuronale endogena. I nostri risultati supportano il continuo sviluppo di ZFP-TF come piattaforma terapeutica per il trattamento dei disturbi correlati alla proteina tau nel cervello umano“.
La semplicità della terapia la rende un approccio particolarmente attraente. “Questo è stato il risultato di un singolo trattamento della terapia di regolazione genica, che potrebbe essere somministrato tramite un’iniezione nel flusso sanguigno”, afferma Hyman. “Anche se questa terapia è lontana dai pazienti, poiché è necessario fare molti più test di sviluppo e sicurezza, è un primo passo promettente ed entusiasmante”.
Fonte:Science Advances
