(Cancro del polmone-Immagine: attraverso collaborazioni internazionali con la Stanford University e l’Università del Texas negli Stati Uniti, gli scienziati di KAUST hanno identificato l’enzima NSD3 come principale motore del cancro. Credito: KAUST; Anastasia Serin).
Studi approfonditi interdisciplinari hanno dimostrato che un enzima che regola la cromatina è un fattore chiave nello sviluppo di un tipo comune di cancro del polmone. I farmaci che prendono di mira l’enzima potrebbero migliorare il trattamento e i tassi di sopravvivenza per questo particolare cancro.
“Il carcinoma a cellule squamose rappresenta quasi un terzo di tutti i tumori polmonari negli esseri umani”, afferma il biologo KAUST Lukasz Jaremko, che ha guidato la ricerca insieme ai colleghi della Stanford University e del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, Stati Uniti “Le nostre articolazioni strutturali e dinamiche delle indagini, compresi gli studi sull’attività enzimatica, le analisi genetiche e il modello murino e i risultati dalle cellule umane, puntano tutti all’enzima istone-lisina N-metiltransferasi (NSD3) come fattore principale dello sviluppo del cancro“, aggiunge.
Nell’ambito delle indagini, Vladlena Kharchenko, un membro del laboratorio di Jaremko, ha utilizzato la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare per valutare sperimentalmente la struttura e la dinamica sia dell’NSD3 normale che del mutante iperattivo implicato nella guida del carcinoma a cellule squamose del polmone.
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“La mutazione non sembra influenzare la struttura statica dell’enzima“, dice Kharchenko. “Tuttavia, utilizzando l’effetto dinamico Overhauser nucleare, siamo stati in grado di dimostrare che la mutazione iperattiva ha portato a cambiamenti di mobilità in parte dell’enzima NSD3, consentendogli di catalizzare più facilmente l’aggiunta di due molecole di metile a una coda di istone nella cromatina”, spiega. “Questo in definitiva causa deregolamentazione dei geni promotori del cancro in alcune forme di cancro ai polmoni”.
Gli scienziati sanno da tempo che molti geni all’interno di una regione specifica sul cromosoma 8 sono potenzialmente coinvolti nella formazione del cancro. Un gene in particolare, FGFR1, ha ricevuto molta attenzione come potenziale driver del cancro ai polmoni. Ma gli studi clinici che inibiscono la proteina codificata da questo gene sono stati deludenti.
“I nostri studi spiegano le basi molecolari dell’iperattività enzimatica NSD3, la sua danza macabra e confermano inequivocabilmente che NSD3, non l’FGFR1 precedentemente sospettato, è il principale driver del carcinoma a cellule squamose del polmone“, afferma Jaremko.
Le indagini collaborative hanno anche scoperto che NSD3 era suscettibile a una categoria di farmaci antitumorali chiamati inibitori del bromodominio. Ma sono ancora necessari inibitori che prendono di mira specificamente NSD3, rendendolo un obiettivo importante per le campagne di screening dei farmaci.
Il team vuole migliorare la sua comprensione a livello molecolare della funzione di NSD3 nella cromatina e nelle cellule. “Il nostro studio rivela che gli aspetti della dinamica molecolare della ricerca sul cancro sono complessi e affascinanti”, afferma Kharchenko. “Mostra anche che c’è molto da capire sulla funzione NSD3 a livello atomico prima di poter sviluppare una potente terapia specifica per NSD3”.
Fonte:Nature
