(Malattie neurodegenerative-Immagine Credit Public Domain).
Un enzima chiamato MARK2 è stato identificato come un interruttore chiave per la risposta allo stress nelle cellule, in uno studio dei ricercatori della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. L’iperattivazione di questo tipo di risposta allo stress è una possibile causa di lesioni alle cellule cerebrali in malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica. La scoperta farà di MARK2 il centro dell’indagine per il suo possibile ruolo in queste malattie e potrebbe infine essere un obiettivo per trattamenti di malattie neurodegenerative.
Oltre alla sua potenziale rilevanza per le malattie neurodegenerative, la scoperta rappresenta un progresso nella comprensione della biologia cellulare di base.
Il documento che descrive la scoperta appare online l’11 marzo su PLoS Biology.
Lo studio si è concentrato sulla risposta cellulare allo stress “proteotossico” – un accumulo di proteine danneggiate o aggregate all’interno della parte principale della cellula, che è una caratteristica centrale delle malattie neurodegenerative. È noto che le cellule rispondono a questo tipo di stress riducendo la produzione di nuove proteine e che un enzima probabilmente media questa risposta. I ricercatori, dopo aver escluso altri enzimi, sono stati in grado di dimostrare che l’enzima di segnale MARK2 ha questo ruolo.
“Ulteriori studi su questa via di segnale precedentemente non riconosciuta, dovrebbero espandere la nostra comprensione della regolazione delle proteine nelle cellule e il ruolo di questo processo nello sviluppo delle malattie umane”, afferma Jiou Wang, PhD, Professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare presso il Scuola Bloomberg.
Insieme, l’Alzheimer, la SLA e altri disturbi neurodegenerativi affliggono oltre 50 milioni di persone in tutto il mondo. Ad oggi non esiste un trattamento che rallenti la malattia, per non parlare di una cura, per nessuna di esse, principalmente perché le loro cause non sono ben comprese.
Una possibile serie di cause di disturbi neurodegenerativi riguarda lo stress proteotossico e la risposta nelle cellule cerebrali. Quando questa risposta viene attivata, riducendo la sintesi proteica, idealmente riduce al minimo il carico proteico della cellula sotto stress proteotossico, permettendole così di riprendersi dallo stress. Ma la riduzione a lungo termine della sintesi proteica potrebbe finire per affamare la cellula delle proteine necessarie, danneggiandola e potenzialmente innescando la morte cellulare. In altri casi, il problema può essere il fallimento della risposta allo stress proteotossico, piuttosto che la sua iperattivazione, in modo che il sovraccarico di proteine porti al danno cellulare o alla morte.
Per comprendere appieno entrambi gli scenari, gli scienziati devono comprendere il percorso di segnala che rileva lo stress proteotossico e attiva la risposta allo stress proteotossico. Wang e colleghi nel loro nuovo studio si sono proposti di scoprirlo.
Come altri in questo campo, il team di ricerca sapeva già che la molecola alla fine di questo percorso che interrompe la produzione di proteine è un membro di un’ampia classe di enzimi di segnalazione chiamati chinasi. I ricercatori sapevano anche in anticipo che esistono diverse chinasi specifiche che interrompono la produzione di proteine nello stesso modo, ma in risposta ad altri tipi di stress cellulare, come l’infezione virale. La sfida in questo studio era trovare la chinasi specifica che genera questo interruttore in risposta allo stress proteotossico nella parte principale della cellula.
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I ricercatori hanno prima identificato la chinasi MARK2 come uno dei numerosi candidati per la loro indagine setacciando attraverso un ampio database, prodotto con ricerche precedenti, varie chinasi e le proteine su cui potenzialmente agiscono. Seguendo le loro tracce con vari esperimenti di cellule libere e colture cellulari, sono stati in grado di dimostrare che MARK2, e nessun’altra chinasi candidata, può spegnere il meccanismo di produzione delle proteine nelle cellule in risposta allo stress proteotossico, anche quando le chinasi di arresto delle proteine sono assenti.
Guardando a monte nel percorso della via di segnale, il team ha scoperto che MARK2 è attivato da un’altra chinasi chiamata PKCδ, che diventa disponibile per il suo ruolo di attivazione di MARK2 in condizioni di stress proteotossico, agendo quindi efficacemente come un sensore di stress proteotossico.
Come controllo preliminare sulla rilevanza clinica di questi risultati, i ricercatori hanno esaminato un modello murino di SLA familiare e campioni di tessuto del midollo spinale di pazienti con SLA umana. Hanno trovato prove che questa via PKCδ-MARK2 è molto attiva in questi casi rispetto ai topi e agli esseri umani non SLA.
“Questi risultati sono coerenti con l’idea che nella SLA, ad esempio, questo percorso PKCδ-MARK2 è altamente attivo e riduce la produzione di proteine, che a lungo termine contribuisce al processo della malattia“, dice Wang.
Dopo aver chiarito le basi di come funziona questo percorso, Wang e colleghi stanno ora pianificando di studiarlo in diversi modelli di malattie neurodegenerative per determinare se il percorso potrebbe essere mirato per trattare tali malattie.
“Sospetto che questo percorso PKCδ-MARK2 alla fine si dimostrerà rilevante non solo nei disturbi neurodegenerativi, ma in molte altre malattie, compresi i tumori“, dice Wang.
Fonte:EurekAlert
