(Orologio circadiano-Immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati dell’EPFL hanno fatto scoperte rivoluzionarie sull’orologio circadiano e su come influisce sull’espressione genica. Alcuni dei risultati suggeriscono una base biologica per diversi comportamenti nelle persone, come i mattinieri, i sonnellini, i serali, i nottambuli ecc.
Nel 2017, il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina è andato a tre scienziati che hanno scoperto i meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano, altrimenti noto come ciclo “veglia-sonno”. Per svolgere il loro lavoro, gli scienziati hanno utilizzato la comune mosca della frutta Drosophila melanogaster, diventando così il sesto Nobel assegnato alla ricerca che la coinvolge.
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Fruttuose mosche della frutta
Gli scienziati usano la Drosophila da oltre un secolo. Proposta per la prima volta dall’entomologo Charles W. Woodworth come organismo modello, il suo utilizzo nella ricerca fu sperimentato dal genetista Thomas H. Morgan che gestiva la sua famosa Fly Room alla Columbia University all’inizio del 1900.
Condividendo circa il 60% del DNA umano, l’umile insetto è stato il fulcro di innumerevoli scoperte scientifiche, dall’eredità genetica e la mutazione genetica ai disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer e il Parkinson.
Ritmi circadiani
La drosofila è stata anche ampiamente utilizzata nello studio del ritmo circadiano, un processo condiviso praticamente da tutti gli organismi viventi, inclusi animali, piante e persino microbi. Oltre al sonno e alla veglia, influisce su molteplici aspetti del nostro corpo, tra cui il rilascio di ormoni, l’alimentazione e la digestione, nonché la temperatura corporea.
In effetti, lo studio dei ritmi circadiani è cresciuto nel suo campo: la cronobiologia. E dato che il ritmo circadiano di una persona sembra dettare quando determinati farmaci devono essere assunti per massimizzare i loro effetti, recentemente è emersa anche una nuova branca della medicina: la cronofarmacologia.
Ritmi genetici
Ora, gli scienziati guidati da Maria Litovchenko e Bart Deplancke della School of Life Sciences dell’EPFL hanno condotto uno studio approfondito utilizzando la Drosophila per studiare come i diversi geni in vari tessuti dell’animale sono regolati in modo che “sappiano” quando accendersi e spegnersi durante il corso di una giornata, cioè in funzione dell’orologio circadiano. “Volevamo valutare come questi ritmi molecolari variano in una popolazione naturale di moscerini della frutta e come sono influenzati dalla variazione genomica”, aggiunge Deplancke. Lo studio è pubblicato su Science Advances.
Gli scienziati si sono rivolti alla Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP), un tipo di mosca che contiene più di 200 linee geneticamente distinte dell’insetto. Il genoma di ogni linea è stato completamente sequenziato in modo che gli scienziati possano individuare le differenze tra i genotipi e quindi collegarle alle differenze tra i fenotipi, collegando così i geni alle loro funzioni.
Dal DGRP, gli scienziati hanno campionato più di 700 “trascrittomi” tessuto-specifici. In un organismo, in un tessuto o solo in una cellula, i geni vengono decodificati o “trascritti” in mRNA, che viene poi utilizzato per mettere insieme una proteina. Quindi un trascrittoma è essenzialmente un insieme di tutti i trascritti di RNA dal DNA di un organismo, codificanti o non codificanti.
In questo studio, gli scienziati hanno utilizzato l’mRNA da un ceppo di mosca di riferimento, “controllo”, quindi campionato l’mRNA da 141 singole linee DGRP ad alta risoluzione, a intervalli di circa nove minuti tra ciascuna riga. L’idea alla base di questo era di vedere come le trascrizioni genetiche cambiano nel tempo in linee diverse e ottenere un controllo su come il background genetico del moscerino della frutta e il ritmo circadiano influenzano insieme l’espressione di diversi geni in tessuti distinti.
“Questo ci ha permesso di generare la prima serie temporale di espressione genica circadiana di riferimento tessuto-specifica nella Drosophila; un atlante dell’espressione genica circadiano completo”, afferma Litovchenko. “Ma ci ha anche permesso di ottenere informazioni senza precedenti sull’estensione e la natura a livello di genoma della variazione dell’espressione genica circadiana utilizzando un approccio innovativo che ha permesso la ricostruzione di modelli di cicli dinamici da campioni raccolti staticamente“.
Lo studio ha rivelato tre punti principali sul ritmo circadiano.
L’orologio regna sovrano
In primo luogo, gli scienziati hanno rilevato più di 1700 geni il cui ciclo di espressione è sotto il controllo dell’orologio circadiano, con solo quattordici di quei geni che sono gli stessi in tutti i tessuti del moscerino della frutta.
“Almeno due di questi quattordici erano finora insoliti e hanno un impatto significativo su diversi parametri dei ritmi di attività locomotoria”, dice Litovchenko, riferendosi ai modelli comportamentali del moscerino della frutta che dipendono dal suo orologio circadiano. “Poiché questi geni hanno ortologhi (geni simili) nei topi, nei babbuini e negli esseri umani, le nostre scoperte suggeriscono fortemente che sono nuovi regolatori dell’orologio di base anche nei mammiferi”.
Persona mattiniera o nottambula?
In secondo luogo, ogni individuo può avere il proprio ritmo circadiano, il che può spiegare l’ampia gamma di comportamenti umani, come i mattinieri, i bisognosi di sonnellini, i serali, i nottambuli ecc. I ricercatori hanno utilizzato un approccio statistico all’avanguardia per elaborare il ritmo circadiano naturale per ogni tessuto in ogni trascrittoma della mosca della frutta DGRP.
Quello che hanno scoperto è che l’orologio fisiologico in circa un terzo delle linee di Drosophila devia significativamente dal tempo “naturale” di più di tre ore. E la maggior parte delle linee mostrava una variazione di espressione circadiana solo in uno o due tessuti.
“Gli esseri umani possono anche essere influenzati da una variazione così ampia”, afferma Deplancke. “Sembra esserci un’abbondante asincronia circadiana naturale nei ritmi circadiani molecolari tra i vari tessuti, che per quanto ne sappiamo non è stata osservata prima e che può avere tutti i tipi di conseguenze fisiologiche nei modelli metabolici, fluttuazioni digestive ecc.“.
Luce, oscurità e una mutazione
Infine, che una piccola mutazione genetica può interrompere il “fotoentramento” di un individuo, che si riferisce all’allineamento del ritmo circadiano al modello di luce e buio nel suo ambiente.
Concentrandosi su una linea di Drosophila con il più alto ritmo circadiano non allineato (più di 10 ore), i ricercatori hanno scoperto che contiene una nuova delezione con perdita di funzione nel gene regolato dall’orologio e dalla luce della Drosophila “cry” (per ” criptocromo “).
“Questa piccola delezione interrompe la fotoriduzione del cofattore FAD guidata dalla luce”, afferma Deplancke. “Conferma in vivo l’importanza del meccanismo di foto-trascinamento conservato evolutivamente nel pacemaker circadiano”.
Dalla mosca all’essere umano
Lo studio ha anche confermato che la Drosophila è un modello eccellente per studiare il ritmo circadiano negli esseri umani, poiché ha identificato diversi nuovi geni dell’orologio centrale che le due specie condividono. “Abbiamo acquisito intuizioni uniche su quanto l’orologio circadiano è molecolarmente variabile non solo tra gli individui, ma anche tra i tessuti dello stesso individuo“, afferma Deplancke.
“Ovviamente, non saremo mai in grado di ottenere tali intuizioni negli esseri umani, poiché non possiamo campionare tessuti umani in 24 ore”, aggiunge. “Ma quello che abbiamo imparato è che questa variazione è molto ampia. Data la crescente importanza della cronofarmacologia, può essere utile dedurre l’innato ciclo circadiano degli individui prima di iniziare importanti trattamenti farmacologici “.
Fonte:EPFL
