Cancro: il trapianto fecale migliora il trattamento

(Cancro-Immagine Credit Public Domain).

Per alcuni malati di cancro, un “trapianto fecale” potrebbe aumentare gli effetti positivi dell’immunoterapia, un trattamento progettato per mobilitare il sistema immunitario contro le cellule tumorali.  Non tutti i malati di cancro rispondono ai farmaci immunoterapici. Ad esempio, solo il 40% circa dei pazienti con melanoma avanzato, un tipo di cancro della pelle, traggono benefici a lungo termine dai farmaci, secondo stime recenti. Nel tentativo di individuare le differenze tra i pazienti che rispondono bene all’immunoterapia e quelli che non lo fanno, gli scienziati si sono concentrati su un probabile sospetto: i microrganismi che vivono nelle loro viscere. 

Ora, un nuovo studio, pubblicato il 4 febbraio sulla rivista Science, si aggiunge alla crescente evidenza che avere microbi intestinali giusti può migliorare la risposta di un paziente all’immunoterapia, aiutando a fermare la progressione della malattia o addirittura a ridurre i tumori. 

Per lo studio, gli scienziati hanno raccolto le feci di pazienti affetti da melanoma che hanno risposto bene all’immunoterapia e poi hanno trapiantato le loro feci (e microbi) nell’intestino di 15 pazienti che non avevano mai risposto in precedenza ai farmaci. Dopo il trapianto, sei dei 15 pazienti hanno risposto per la prima volta all’immunoterapia, mostrando una riduzione del tumore o una stabilizzazione della malattia che è durata più di un anno.

“I microbi sembrano davvero guidare i cambiamenti immunologici … che vediamo nei pazienti”, ha detto l’autore dello studio il Dr. Hassane Zarour, un immunologo del cancro, co-leader del programma di immunologia e immunoterapia del cancro presso l’Università di Pittsburgh Medical Center Hillman e Professore di medicina presso l’Università di Pittsburgh. Il team ha collegato i cambiamenti nei microbi intestinali ai cambiamenti sia nella crescita del tumore che nel sistema immunitario; per esempio, alcuni dei partecipanti hanno mostrato un aumento di specifiche cellule immunitarie e anticorpi che apparivano nel loro sangue.

“Nonostante i cambiamenti positivi osservati in alcuni pazienti, i trapianti fecali probabilmente non aiuteranno tutti i pazienti il ​​cui cancro resiste all’immunoterapia”, ha detto Zarour. Nel nuovo studio, ad esempio, nove dei 15 pazienti non hanno beneficiato del trattamento. Come parte della ricerca, il team ha iniziato a vagliare le differenze tra coloro che sono migliorati dopo il trapianto e quelli che non lo hanno fatto.

L’idea di combinare i trapianti fecali con l’immunoterapia è nata per la prima volta da studi su topi con tumori, in cui i roditori hanno risposto in modo diverso ai farmaci a seconda dei microbi intestinali che portavano, secondo Science Magazine. Modificando i microbiomi intestinali dei topi – la raccolta di batteri, virus e altri microbi nel loro tratto digerente – gli scienziati hanno scoperto che potevano migliorare questa risposta, ma non erano sicuri di quali microbi facessero la differenza. Detto questo, le risposte dei topi all’immunoterapia sono migliorate dopo che hanno ricevuto materiale fecale da pazienti affetti da cancro umano i cui tumori si erano ridotti durante l’immunoterapia. “Quando i ricercatori hanno trattato i topi che non rispondevano all’immunoterapia con trapiantati con i microbi giusti …  i topi che non rispondevano sono stati convertiti in topi che rispondevano”, ha detto Zarour.

Altre ricerche hanno dimostrato che quando i pazienti umani assumevano antibiotici, che alterano il microbioma intestinale, erano meno propensi a rispondere all’immunoterapia, fornendo ulteriori prove che anche i microbi intestinali fanno una grande differenza nelle persone. Dopo aver visto gli effetti positivi dei trapianti fecali nei topi, gli scienziati hanno iniziato a testare il trattamento sugli esseri umani, iniziando con alcuni piccoli studi clinici.

In due di questi studi guidati dai ricercatori dello Sheba Medical Center di Ramat Gan, Israele, i pazienti hanno ricevuto trapianti fecali e pillole orali contenenti feci essiccate. I pazienti hanno quindi assunto farmaci immunoterapici chiamati “blocchi del checkpoint”, che essenzialmente “strappano i freni” delle cellule immunitarie e aiutano ad amplificare la loro attività contro i tumori. Un sottogruppo di questi pazienti, che in precedenza non aveva risposto ai farmaci, ha improvvisamente iniziato a rispondere.

Il nuovo studio di Zarour e dei suoi colleghi fa eco a questi risultati positivi, ma inizia anche ad affrontare una domanda cruciale: in che modo i microbi  intestinali aumentano gli effetti dell’immunoterapia? Per rispondere a questa domanda, il team ha analizzato da vicino i microbi presenti nei campioni di feci del donatore e nei riceventi, prima e dopo i trapianti fecali. Il team ha anche raccolto campioni di sangue e cellule tumorali per valutare le risposte immunitarie dei pazienti nel tempo e scansioni di tomografia computerizzata (TC) per monitorare la crescita del tumore. Hanno quindi utilizzato l’intelligenza artificiale per trovare connessioni tra tutti questi dati. Dei 15 pazienti, nove non hanno ancora risposto all’immunoterapia dopo il trapianto. Ma dei sei che hanno risposto, uno ha mostrato una risposta completa ai farmaci che bloccano il checkpoint, il che significa che i loro tumori si sono ridotti così tanto da non essere più rilevabili; altri due hanno mostrato una risposta parziale, il che significa che i loro tumori si sono ridotti, ma non sono scomparsi e tre non hanno mostrato alcuna progressione della malattia per oltre un anno. In tutti e sei questi pazienti, i microbi intestinali del donatore hanno colonizzato rapidamente le loro viscere e molti dei nuovi microbi che erano stati precedentemente collegati a esiti positivi dell’immunoterapia sono aumentati di numero. 

“In futuro, questi risultati dovranno essere convalidati in gruppi più ampi di pazienti affetti da melanoma, così come altri malati di cancro la cui malattia resiste all’immunoterapia”, ha detto Zarour. Sebbene piccolo, il nuovo studio fornisce “una solida prova che la manipolazione del microbioma può produrre benefici se aggiunta all’immunoterapia per il cancro”, ha affermato il Dr. Jeffrey Weber, oncologo medico e co-Direttore del programma di ricerca sul melanoma presso la New York University Langone Health, che non è stato coinvolto nella ricerca.

“Il futuro potrebbe risiedere nell’ingestione dei batteri intestinali per via orale, dopo che sono stati liofilizzati”, ha detto Weber. “Questo approccio potrebbe includere qualcosa di simile alle pillole orali utilizzate in altri studi, per esempio. Oppure gli scienziati potrebbero isolare metaboliti specifici prodotti dai batteri utili e usarli come farmaci. La grande domanda è, quali metaboliti delle specie batteriche ‘favorevoli’ sono effettivamente responsabili del beneficio”.

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Questo cambiamento nei batteri intestinali ha innescato una risposta immunitaria nei sei pazienti, poiché i loro corpi hanno iniziato a costruire anticorpi che hanno riconosciuto i nuovi microbi; questi anticorpi si sono presentati nel loro sangue. “Sebbene il legame tra anticorpi specifici per batteri e cancro non sia ben compreso, si ritiene che alcuni di questi anticorpi possano aiutare il sistema immunitario”, ha detto Zarour.

“I bug che sono aumentati nei responder erano davvero correlati a cambiamenti immunologici positivi”, ha detto il ricercatore. “Questi pazienti hanno anche creato un arsenale più ampio di cellule T attivate – cellule immunitarie che possono colpire e uccidere le cellule tumorali – mentre le sostanze che sopprimono il sistema immunitario sono diminuite. Ad esempio, una proteina chiamata interleuchina-8 (IL-8) può convocare cellule immunosoppressive nei siti tumorali e quindi attenuare gli effetti dell’immunoterapia; ma IL-8 è diminuito nei sei pazienti responsivi”.

Collegamenti tra intestino e sistema immunitario nel cancro

In confronto, le cellule che secernono IL-8 sono aumentate nei nove pazienti che non hanno risposto al trapianto fecale. Sulla base di questi nuovi dati, “IL-8 sembra giocare davvero un ruolo fondamentale nella regolazione delle risposte dei pazienti al trattamento in due parti”, ha detto Zarour. Rispetto ai sei pazienti responsivi, gli altri nove hanno anche mostrato risposte immunitarie meno pronunciate al trapianto e livelli più bassi dei noti batteri benefici; alcuni avevano persino microbiomi intestinali dissimili dai loro donatori fecali, suggerendo che i batteri non si impossessavano del loro intestino come si è visto nei pazienti reattivi. “In generale, il microbioma intestinale può essere solo uno dei tanti motivi per cui non rispondiamo a un trattamento specifico”, ha detto Zarour, “quindi i trapianti fecali non dovrebbero funzionare per tutti. Detto questo, i cambiamenti immunitari osservati nei sei responder, incluso il calo di IL-8, forniscono suggerimenti sul motivo per cui funziona per alcune persone”.

Fonte:LiveScience