Huntington: intervenire sugli aggregati proteici

Le proteine ​​da shock termico (Hsp) sono prodotte da cellule esposte a condizioni di stress. La famiglia Hsp è diversificata e alcune delle proteine ​​funzionano come chaperone. Ciò significa che aiutano altre proteine ​​a piegarsi (o ripiegarsi dopo essere state danneggiate) nel modo corretto. “Queste proteine ​​possono aiutare a piegare migliaia di proteine ​​diverse. A tal fine, usano co-chaperoni con capacità di legame specifiche”, spiega Patrick van der Wel, Professore associato di spettroscopia NMR a stato solido presso l’Università di Groningen.

Una classe di proteine ​​da shock termico, Hsp40, aiuta a sopprimere gli aggregati proteici come quelli che compaiono nella malattia di Huntington. Queste proteine ​​Hsp40 sono disponibili in diversi tipi e alcune di esse si legheranno specificamente alle proteine ​​aggreganti con molti amminoacidi glutammina ripetuti, come la proteina difettosa trovata nella malattia di Huntington. Una di queste proteine ​​Hsp40 si chiama DnaJB8, ed era la proteina studiata da Van der Wel e dai suoi colleghi.

“Per capire l’azione di DnaJB8, dobbiamo sapere come si presenta”, afferma Van der Wel. Tuttavia, è difficile risolvere la struttura di questo tipo di proteine. “Appare come un dimero o un oligomero, quindi un certo numero di queste unità proteiche lavorano insieme, ma la loro struttura non è realmente ordinata”, continua. Ciò rende impossibile l’utilizzo di tecniche standard, che richiedono tutte strutture ordinate”.

A Van der Wel è stato chiesto dai colleghi dell’Università del Texas di aiutare ad affrontare questo problema. Van der Wel è specializzato nella spettroscopia NMR a stato solido, una tecnologia in grado di misurare il modo in cui gli atomi sono collegati tra loro. In termini semplici, i segnali NMR di due atomi di carbonio collegati in DnaJB8 dipendono da come interagiscono con altri atomi nella molecola. Pertanto, lo spettro misurato degli atomi di carbonio può mostrare in quale amminoacido si trovano. Tali informazioni possono essere utilizzate per avere un’idea della struttura della proteina, anche se non è ben ordinata.

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La proteina DnaJB8 è composta da diversi domini, con diverse funzioni. Attraverso una serie di esperimenti, Van der Wel è stato in grado di determinare quali domini sono bloccati all’interno della proteina DnaJB8 e quali sono disponibili all’esterno. Gli esperimenti hanno suggerito che il cosiddetto “dominio J” di DnaJB8 era in grado di passare dall’essere bloccato all’essere accessibile. Questo è importante perché questa parte della proteina DnaJB8 è responsabile dell‘accensione della proteina Hsp70, che può impedire la formazione degli aggregati proteici. In altre parole, sembra esserci un “interruttore” in DnaJB8 che controlla questa interazione con Hsp70. È interessante notare che questo interruttore si trovava in un dominio di DnaJB8 il cui ruolo esatto era precedentemente poco chiaro.

Ipotesi

“Pertanto, la nostra ipotesi basata sulla struttura era che DnaJB8 è inattivo fino a quando non si lega alle proteine ​​difettose e che quindi attrae Hsp70”, afferma Van der Wel. Una serie di simulazioni ed esperimenti presso l’Università del Texas ha confermato questa idea e ha prodotto un modello dettagliato di come queste proteine ​​lavorano insieme.

DnaJB8 è una proteina che si trova principalmente nei testicoli. Tuttavia, una proteina molto simile chiamata DnaJB6 è presente nel cervello, dove colpisce la malattia di Huntington. Sembra più che probabile che questa proteina agisca in modo simile, quando protegge dalle proteine ​​ricche di glutammina che si aggregano nelle cellule cerebrali dei pazienti. “Potrebbero volerci molti più anni, ma ora che abbiamo capito come funziona questo processo, questa cpomprensione potrebbe aiutarci a trovare un modo per migliorare l’attività di DnaJB6, che potrebbe ridurre gli aggregati proteici che causano la malattia”, conclude Van der Wel.

Fonte:Nature