(Huntington-Immagine: il recettore della morfina, MOR1 (mostrato in ciano) circonda un ammasso allungato di cellule cerebrali (magenta) in un modello murino della malattia di Huntington.Credit:MIT).
La malattia di Huntington è una malattia ereditaria fatale che colpisce più spesso nella mezza età con disturbi dell’umore, movimenti incontrollabili degli arti e declino cognitivo. Anni prima dell’insorgenza dei sintomi, l’imaging cerebrale mostra la degenerazione dello striato, una regione del cervello importante per la rapida selezione delle azioni comportamentali. Man mano che i neuroni striatali degenerano, le loro proteine ”identità”, i mattoni che danno a particolari tipi di cellule la loro funzione unica, vengono gradualmente disattivate.
Un nuovo studio del laboratorio dell’Istituto Professor Ann Graybiel ha trovato una sorprendente eccezione a questa regola. I ricercatori hanno scoperto che nei modelli murini della malattia di Huntington, la proteina di identità cellulare MOR1, chiamata recettore oppioide di tipo Mu, diventa effettivamente più abbondante man mano che i neuroni striatali degenerano.
“Questo è uno dei cambiamenti immunoistochimici più sorprendenti che abbia mai visto nella letteratura sugli animali modello della malattia di Huntington”, afferma Ryoma Morigaki, ricercatore del laboratorio Graybiel e autore principale del rapporto, che ha lavorato con Tomoko Yoshida e altri nel laboratorio Graybiel.
Vedi anche:Huntington: scoperta nuova causa
Più recettori oppioidi
MOR1 è un recettore sulla superficie dei neuroni che si lega agli oppioidi prodotti dall’organismo o a quelli assunti per alleviare il dolore, come la morfina. L’oppioide naturale nel cervello è una piccola molecola chiamata encefalina ed è normalmente prodotta dagli stessi neuroni striatali che degenerano nelle prime fasi della malattia di Huntington.
Il team di ricerca ipotizza che lo striato aumenti la quantità di recettori MOR1 nei modelli della malattia di Huntington per compensare il crollo dei livelli di encefalina, ma ritengono anche che questa sovraregolazione possa svolgere un ruolo nella percezione della ricompensa.
Il lavoro precedente suggerisce che MOR1 ha meccanismi di segnalazione distinti legati alla sua funzione nella percezione del dolore e alla sua funzione nella ricerca di dopamina. Questi meccanismi distinti potrebbero essere correlati al fatto che MOR1 viene prodotto come “isoforme” multiple, lievi variazioni di una proteina che possono essere lette dallo stesso gene. Si ritiene che l’isoforma MOR1 che si trova nello striato sia più importante per i comportamenti di ricerca degli oppioidi che per la percezione del dolore. Ciò a sua volta significa che MOR1 potrebbe svolgere un ruolo in una funzione striatale chiave, che è imparare quali azioni hanno maggiori probabilità di portare a una ricompensa.
“È ormai riconosciuto che i disturbi dell’umore possono precedere di molti anni le anomalie motorie evidenti dei pazienti di Huntington. Questi possono anche essere i sintomi più preoccupanti per i pazienti e le loro famiglie. La scoperta che questo recettore per gli oppioidi diventa così elevato nei siti dello striato legati all’umore, almeno in un modello murino del disturbo, può dare un suggerimento sulla disfunzione del circuito sottostante che porta a questi problemi “, dice Graybiel.
Indizi per il trattamento
MOR1 viene utilizzato come standard per identificare sottoinsiemi di neuroni che si trovano all’interno di piccoli gruppi di neuroni nello striato che Graybiel aveva precedentemente scoperto e chiamato striosomi.
“Il punto più eccitante per me è il coinvolgimento dei compartimenti striatali [striosomi] nella patogenesi della malattia di Huntington“, dice Morigaki, che ora si è trasferito all’Università di Fukoshima in Giappone ed è un neurochirurgo praticante che cura i disturbi del movimento.
I neuroni striosomiali MOR1-positivi sono di grande interesse in parte perché hanno connessioni dirette agli stessi neuroni produttori di dopamina che si pensa possano degenerare nella malattia di Parkinson. Mentre la malattia di Parkinson è caratterizzata da una perdita di dopamina e perdita di movimento, la malattia di Huntington è caratterizzata da alti e bassi della dopamina e movimenti eccessivi. In effetti, gli unici farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della malattia di Huntington sono farmaci che riducono al minimo il rilascio di dopamina, lavorando così per smorzare i movimenti anormali. Ma questi trattamenti hanno effetti collaterali potenzialmente gravi, come depressione e suicidio.
Quest’ultima scoperta potrebbe fornire indizi meccanicistici sulle fluttuazioni della dopamina nella malattia di Huntington e fornire strade per trattamenti più specifici.
Questa ricerca è stata finanziata dalla Fondazione CHDI, dalla Fondazione Saks Kavanaugh e dai sussidi JSPS KAKENHI.
Fonte:LifeScience
