Negli anni ’20, il chimico tedesco Otto Warburg scoprì che le cellule tumorali non metabolizzano lo zucchero nello stesso modo in cui lo fanno normalmente le cellule sane. Da allora, gli scienziati hanno cercato di capire perché le cellule tumorali utilizzano questo percorso alternativo, che è molto meno efficiente.
I biologi del MIT hanno ora trovato una possibile risposta a questa domanda di vecchia data. In uno studio apparso su Molecular Cell, hanno dimostrato che questa via metabolica, nota come fermentazione, aiuta le cellule a rigenerare grandi quantità di una molecola chiamata NAD +, di cui hanno bisogno per sintetizzare il DNA e altre importanti molecole. Le loro scoperte spiegano anche perché altri tipi di cellule in rapida proliferazione, come le cellule immunitarie, passano alla fermentazione.
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“Il perchè le cellule tumorali utilizzano la fermentazione per procurarsi energia è stato davvero un paradosso centenario che molti scienziati hanno cercato di spiegare in modi diversi”, afferma Matthew Vander Heiden, Professore associato di biologia al MIT e Direttore associato del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT. “Quello che abbiamo scoperto è che in determinate circostanze, le cellule hanno bisogno di più di queste reazioni di trasferimento di elettroni, che richiedono NAD +, al fine di produrre molecole come il DNA“.
Vander Heiden è l’autore senior del nuovo studio e gli autori principali sono l’ex studente laureato del MIT e dottorando Alba Luengo PhD e lo studente ormai laureato Zhaoqi Li.
Metabolismo inefficiente
La fermentazione è un modo che le cellule utilizzano per convertire l’energia trovata nello zucchero in ATP, una sostanza chimica che le cellule usano per immagazzinare energia per tutti i loro bisogni. Tuttavia, le cellule dei mammiferi di solito scompongono lo zucchero utilizzando un processo chiamato respirazione aerobica, che produce molto più ATP. Le cellule tipicamente passano alla fermentazione solo quando non hanno abbastanza ossigeno disponibile per eseguire la respirazione aerobica.
Dalla scoperta di Warburg, gli scienziati hanno avanzato molte teorie sul perché le cellule tumorali passano al percorso inefficiente della fermentazione. Warburg originariamente propose che i mitocondri delle cellule tumorali, dove si verifica la respirazione aerobica, potessero essere danneggiati, ma questo si è rivelato non essere il caso. Altre spiegazioni si sono concentrate sui possibili vantaggi della produzione di ATP in modo diverso, ma nessuna di queste teorie ha ottenuto un ampio sostegno.
In questo studio, il team del MIT ha deciso di provare a trovare una soluzione chiedendosi cosa sarebbe successo se avessero soppresso la capacità delle cellule tumorali di eseguire la fermentazione. Per fare ciò, hanno trattato le cellule con un farmaco che le costringe a deviare una molecola chiamata piruvato dalla via di fermentazione alla via di respirazione aerobica.
I ricercatori hanno visto, come altri hanno già dimostrato, che il blocco della fermentazione rallenta la crescita delle cellule tumorali. Quindi, hanno cercato di capire come ripristinare la capacità delle cellule di proliferare, bloccando comunque la fermentazione. Un approccio che hanno provato è stato quello di stimolare le cellule a produrre NAD +, una molecola che aiuta le cellule a smaltire gli elettroni extra che vengono eliminati quando le cellule producono molecole come DNA e proteine.
Quando i ricercatori hanno trattato le cellule con un farmaco che stimola la produzione di NAD +, hanno scoperto che le cellule hanno ricominciato a proliferare rapidamente, anche se non potevano ancora eseguire la fermentazione. Ciò ha portato i ricercatori a teorizzare che quando le cellule crescono rapidamente, hanno bisogno di NAD + più di quanto abbiano bisogno di ATP. Durante la respirazione aerobica, le cellule producono una grande quantità di ATP e un po’ di NAD +. Se le cellule accumulano più ATP di quanto ne possono utilizzare, la respirazione rallenta e anche la produzione di NAD + rallenta.
“Abbiamo ipotizzato che quando crei sia NAD + che ATP insieme, se non riesci a sbarazzarti di ATP, ci farà il backup dell’intero sistema in modo tale che non puoi nemmeno produrre NAD +”, dice Li.
Pertanto, il passaggio a un metodo meno efficiente per produrre ATP, che consente alle cellule di generare più NAD +, le aiuta effettivamente a crescere più velocemente. “Se fai un passo indietro e guardi i percorsi, quello che realizzi è che la fermentazione ti consente di generare NAD + in modo disaccoppiato”, dice Luengo.
Risolvere il paradosso
I ricercatori hanno testato questa idea in altri tipi di cellule in rapida proliferazione, comprese le cellule immunitarie e hanno scoperto che bloccare la fermentazione, ma consentire metodi alternativi di produzione di NAD + consentiva alle cellule di continuare a dividersi rapidamente. Hanno anche osservato lo stesso fenomeno in cellule non mammifere come il lievito, che svolgono un diverso tipo di fermentazione che produce etanolo.
I risultati suggeriscono che i farmaci che costringono le cellule tumorali a tornare alla respirazione aerobica anziché alla fermentazione potrebbero offrire un possibile modo per trattare i tumori. “I farmaci che inibiscono la produzione di NAD + potrebbero anche avere un effetto benefico”, dicono i ricercatori.
Fonte:LifeScience
