Un grande mistero nella ricerca sulla malattia di Alzheimer è il motivo per cui alcune cellule cerebrali soccombono alla patologia anni prima della comparsa dei primi sintomi, mentre altre sembrano impermeabili alla degenerazione che le circonda fino alle fasi finali della malattia.
Ora, in uno studio pubblicato il 10 gennaio 2021 su Nature Neuroscience, un team di biologi molecolari e neuropatologi dell’UC San Francisco Weill Institute for Neurosciences ha unito le forze per identificare per la prima volta i neuroni che sono tra le prime vittime della malattia, ossia dell’accumulo di “grovigli” tossici e muoiono prima delle cellule vicine.
“Sappiamo quali neuroni sono i primi a morire in altre malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la SLA, ma non l’Alzheimer“, ha detto l’autore co-senior Martin Kampmann, Ph.D., Professore associato presso l’UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases e Chan Zuckerberg Investigatore di Biohub. “Se capissimo perché questi neuroni sono così vulnerabili, forse potremmo identificare interventi che potrebbere renderli più resistenti alla malattia”.
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I ricercatori dell’Alzheimer hanno a lungo studiato perché alcune cellule sono più inclini a produrre i grovigli tossici della proteina nota come tau, la cui diffusione attraverso il cervello porta alla morte cellulare diffusa e alla conseguente perdita progressiva di memoria, demenza e altri sintomi. Ma i ricercatori non hanno esaminato attentamente se tutte le cellule sono ugualmente vulnerabili agli effetti tossici di questi accumuli di proteine.
Lea Grinberg, MD, l’altro autore senior dello studio e il Professore associato della Fondazione francese per l’Alzheimer John Douglas presso l’UCSF Memory and Aging Center, spiegano:. “Alcune cellule mostrano alti livelli di tau che si aggrovigliano bene nella progressione della malattia, ma per qualche motivo non muoiono. È diventata una questione urgente per noi capire i fattori specifici che rendono alcune cellule selettivamente vulnerabili alla patologia di Alzheimer, mentre altre cellule sembrano in grado di resistere per anni, se non decenni “.
Per identificare i neuroni selettivamente vulnerabili, i ricercatori hanno studiato il tessuto cerebrale di persone che erano morte in diversi stadi della malattia di Alzheimer, ottenuto dalla UCSF Neurodegenerative Disease Brain Bank e dalla Brazilian BioBank for Aging Studies, una risorsa unica co-fondata da Grinberg. La biobanca con sede a San Paolo raccoglie campioni di tessuto da un’ampia popolazione di individui deceduti, compresi molti senza una diagnosi neurologica il cui cervello mostra tuttavia segni di malattia neurodegenerativa in stadio iniziale, che è altrimenti molto difficile da studiare negli esseri umani.
In primo luogo, guidato da Kampmann lab MD / Ph.D. studente Kun Leng e Ph.D. lo studente Emmi Li, co-primi autori dello studio, il team ha studiato il tessuto di 10 cervelli di donatori utilizzando una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo, che consente loro di raggruppare i neuroni in base a modelli di attività genica. In una regione del cervello chiamata corteccia entorinale, una delle prime aree attaccate dall’Alzheimer, i ricercatori hanno identificato un particolare sottoinsieme di neuroni che hanno iniziato a scomparire molto presto nella malattia. Più tardi nel corso della malattia, i ricercatori hanno scoperto che un gruppo simile di neuroni è stato anche il primo a morire quando la degenerazione ha raggiunto il giro frontale superiore del cervello.
Spiegano gli autori:
“La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata dalla vulnerabilità selettiva di popolazioni neuronali specifiche, le cui firme molecolari sono in gran parte sconosciute. Per identificare e caratterizzare le popolazioni neuronali selettivamente vulnerabili, abbiamo utilizzato il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo per profilare la corteccia entorinale caudale e il giro frontale superiore, regioni del cervello in cui le inclusioni neurofibrillari e la perdita neuronale si verificano rispettivamente all’inizio e alla fine dell’AD, dal cervello post-mortem. Abbiamo identificato RORB come un marker di neuroni eccitatori selettivamente vulnerabili nella corteccia entorinale e successivamente abbiamo convalidato la loro deplezione e suscettibilità selettiva alle inclusioni neurofibrillari durante la progressione della malattia utilizzando metodi neuropatologici quantitativi. Abbiamo anche scoperto una sottopopolazione di astrociti, che probabilmente rappresenta astrociti reattivi, caratterizzata da una ridotta espressione di geni coinvolti nelle funzioni omeostatiche. La nostra caratterizzazione dei neuroni selettivamente vulnerabili nell’AD apre la strada a futuri studi meccanicistici sulla vulnerabilità selettiva e potenziali strategie terapeutiche per migliorare la resilienza neuronale”.
In entrambe le regioni, queste cellule vulnerabili si sono distinte per la loro espressione di una proteina chiamata RORB. Ciò ha permesso ai ricercatori del laboratorio di neuropatologia di Grinberg, guidato dall’ex responsabile del laboratorio Rana Eser, di esaminare i neuroni che esprimono RORB in modo più dettagliato nel tessuto cerebrale da una coorte più ampia di 26 donatori. I ricercatori hanno usato tecniche di colorazione istologica per esaminare il destino delle cellule sia di individui sani che di quelli con Alzheimer in stadio precoce e avanzato. Questo lavoro ha convalidato che i neuroni che esprimono RORB in effetti muoiono presto nella malattia e accumulano anche grovigli di tau prima dei neuroni vicini, che non esprimono RORB.
“Questi risultati supportano l’opinione che l’accumulo di tau è un driver critico della neurodegenerazione, ma sappiamo anche da altri dati del laboratorio Grinberg che non tutte le cellule che costruiscono questi aggregati sono ugualmente suscettibili“, ha detto Leng, che prevede di continuare a studiare i fattori alla base della vulnerabilità selettiva dei neuroni RORB utilizzando la tecnologia basata su CRISPR, che il laboratorio Kampmann ha sviluppato.
“Non è chiaro se lo stesso RORB causi la vulnerabilità selettiva delle cellule”, hanno detto i ricercatori, ma la proteina fornisce un nuovo prezioso “strumento” molecolare per studi futuri per capire cosa fa soccombere queste cellule alla patologia dell’Alzheimer e come la loro vulnerabilità potrebbe essere potenzialmente invertita.
“La nostra scoperta di un identificatore molecolare per queste cellule selettivamente vulnerabili ci dà l’opportunità di studiare in dettaglio esattamente perché soccombono alla patologia tau e cosa si potrebbe fare per renderle più resistenti”, ha detto Leng. “Questo sarebbe un approccio totalmente nuovo e molto più mirato per lo sviluppo di terapie per rallentare o prevenire la diffusione di Alzheimer”.
Fonte:Nature Neuroscience
