(Invecchiamento-Immagine : la terapia genica mirata a Kat7 estende la durata della vita nei topi naturalmente anziani e nella progeria-Credito: IOZ).
Nell’invecchiamento un fattore fondamentale e segno distintivo è la senescenza cellulare, uno stato di arresto permanente della crescita cellulare, regolata da fattori sia genetici che epigenetici. Nonostante alcuni geni associati all’invecchiamento precedentemente segnalati, l’identità e i ruoli di altri geni coinvolti nella regolazione dell’invecchiamento cellulare umano devono ancora essere chiariti. Tuttavia, manca un’indagine sistematica sull’intervento di questi geni per trattare l’invecchiamento e le malattie legate ad esso collegate.
Quanti geni promotori dell’invecchiamento ci sono nel genoma umano? Quali sono i meccanismi molecolari con cui questi geni regolano l’invecchiamento? La terapia genica può alleviare l’invecchiamento individuale?
Mentre è noto che la senescenza cellulare promuove l’invecchiamento, molti dei meccanismi che controllano questo processo rimangono poco conosciuti. Utilizzando cellule precursori mesenchimali umane (hMPC) portatrici di mutazioni patogene delle malattie dell’invecchiamento precoce della sindrome di Werner e della sindrome della progeria di Hutchinson-Gilford, gli autori hanno condotto uno screening basato su CRISPR-Cas9 a livello di genoma per identificare i geni che potrebbero influenzare la senescenza cellulare. Hanno identificato KAT7 , un gene dell’istone acetiltransferasi, come un driver della senescenza. L’inattivazione di Kat7 nei topi che invecchiano normalmente e nei topi progeroidi che invecchiano prematuramente ha prolungato la loro durata di vita. Sebbene KAT7 richieda ulteriori studi in altri tipi di cellule, questi esperimenti evidenziano l’utilità degli schermi CRISPR-Cas9 dell’intero genoma e fanno ulteriore luce sui meccanismi che controllano la senescenza.
Recentemente, i ricercatori dell’Accademia cinese delle scienze hanno gettato nuova luce sulla regolazione dell’invecchiamento.
Recentemente, i ricercatori dell’Istituto di zoologia dell’Accademia cinese delle scienze (CAS), dell’Università di Pechino e dell’Istituto di genomica di Pechino del CAS hanno collaborato per identificare nuovi geni promotori della senescenza umana utilizzando un sistema di screening CRISPR / Cas9 a livello di genoma e fornire un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dell’invecchiamento e delle patologie correlate.
In questo studio, i ricercatori hanno realizzato screening basati su CRISPR / Cas9 a livello di genoma in cellule staminali umane che invecchiano prematuramente e hanno identificato più di 100 geni candidati alla promozione della senescenza. Hanno inoltre verificato l’efficacia dell’inattivazione di ciascuno dei primi 50 geni candidati nel promuovere il ringiovanimento cellulare utilizzando sgRNA mirati.
Tra questi, KAT7 che codifica per un’istone acetiltransferasi è stato identificato come uno dei principali bersagli per alleviare la senescenza cellulare. È aumentato nelle cellule precursori mesenchimali umane durante l’invecchiamento fisiologico e patologico. L’esaurimento di KAT7 ha attenuato la senescenza cellulare, mentre la sovraespressione di KAT7 ha accelerato la senescenza cellulare.
Meccanicamente, l’inattivazione di KAT7 ha ridotto l’acetilazione dell’istone H3 lisina 14, 54presso la trascrizione di p15 INK4b e le cellule staminali umane senescenti sono ringiovanite.
Studi cumulativi hanno descritto che l’accumulo associato all’età di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nei tessuti e negli organi contribuisce allo sviluppo e alla progressione dell’invecchiamento e ai disturbi correlati all’invecchiamento. L’ablazione profilattica delle cellule senescenti mitiga la degenerazione dei tessuti e prolunga la durata della salute nei topi.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che l’iniezione endovenosa di un vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg-KAT7 ha ridotto le proporzioni di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nel fegato, diminuito i fattori del fenotipo secretorio associato alla senescenza circolatoria (SASP) nel siero ed esteso healthspan e durata della vita dei topi anziani.
Questi risultati suggeriscono che la terapia genica basata sull’inattivazione di un singolo fattore può essere sufficiente per prolungare la durata della vita del topo. I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento con il vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg-KAT7 o un inibitore KAT7 WM-3835 ha alleviato la senescenza degli epatociti umani e ridotto l’espressione dei geni SASP, suggerendo la possibilità di applicare questi interventi in contesti clinici.
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Hanno spiegato gli autori:
“Comprendere le basi genetiche ed epigenetiche della senescenza cellulare è fondamentale per sviluppare interventi per rallentare l’invecchiamento. Abbiamo realizzato schermi basati su CRISPR-Cas9 dell’intero genoma utilizzando due tipi di cellule precursori mesenchimali umane (hMPC) che mostrano senescenza accelerata. Le hMPC sono state derivate da cellule staminali embrionali umane portatrici delle mutazioni patogene che causano le malattie da invecchiamento accelerato, sindrome di Werner e sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford. Sono stati identificati geni la cui carenza ha alleviato la senescenza cellulare, tra cui KAT7 , un’istone acetiltransferasi, che si è classificato come uno dei migliori risultati in entrambi i modelli di hMPC progeroide. L’inattivazione di KAT7 ha portato a diminuita acetilazione dell’istone H3 lisina 14, repressa p15 INK4btrascrizione e senescenza hMPC alleviata. Inoltre, i vettori lentivirali che codificano per Cas9 / sg- Kat7 , somministrati per via endovenosa, hanno alleviato la senescenza degli epatociti e l’invecchiamento epatico e hanno prolungato la durata della vita nei topi fisiologicamente anziani e nei topi progeroidi Zmpste24 – / – che mostrano un fenotipo di invecchiamento prematuro. Lo screening genetico basato su CRISPR-Cas9 è un metodo robusto per scoprire sistematicamente i geni della senescenza come KAT7 che possono rappresentare un obiettivo terapeutico per lo sviluppo di interventi sull’invecchiamento”.
Complessivamente, questo studio ha ampliato con successo l’elenco dei geni promotori della senescenza umana utilizzando lo schermo genomico CRISPR / Cas9 e ha dimostrato concettualmente che la terapia genica basata sull’inattivazione di un singolo fattore è in grado di ritardare l’invecchiamento individuale. Questo studio non solo approfondisce la nostra comprensione del meccanismo di invecchiamento, ma fornisce anche nuovi potenziali obiettivi per gli interventi sull’invecchiamento.
Lo studio intitolato “A genome-wide CRISPR-base screen identifica KAT7 come driver della senescenza cellulare” è stato pubblicato online su Science Translational Medicine il 6 gennaio 2021.
Fonte: Science
