L’infezione da virus Herpes simplex 2 (HSV2) è stata collegata alla meningite di Mollaret, che è una forma ricorrente di meningite. I ricercatori hanno caratterizzano rare varianti monoalleliche nelle proteine autofagiche ATG4A e LC3B2 in due pazienti adulti con meningite di Mollaret linfocitica HSV2 ricorrente.
Il Prof. Alon Schneider Hait e colleghi dell’Universirtà di Aarthus in Danimarca e del Department of Infectious Diseases, Rigshospitalet, University of Copenhagen e dell’ Imperial Collage London oltre ad altre Istituzioni, hanno identificato il ruolo critico dell’autofagia nella difesa antivirale del SNC nell’uomo.
Le cellule cerebrali, i neuroni, sono vulnerabili. Se un neurone muore, non c’è più e le infezioni nel cervello sono quindi sempre gravi. Possono portare a infiammazioni, che spesso uccidono le cellule cerebrali. Tuttavia, una nuova ricerca biomedica dell’Università di Aarhus suggerisce che le cellule del cervello hanno a loro disposizione un’arma, l’autofagia, contro le infezioni, che finora non è stata descritta. L’autofagia è un processo che avviene all’interno delle cellule, dove parti danneggiate di la cellula o un intruso, come un virus, vengono incapsulati e resi innocui – e inoltre, questo viene fatto senza danneggiare la cellula o iniziare l’infiammazione.
Questa nuova conoscenza sull’autofagia e potenzialmente altri processi simili è rivoluzionaria e può costituire uno strato completamente nuovo nel sistema immunitario umano. Queste nuove conoscenze hanno un significato potenzialmente cruciale per il trattamento futuro, ad esempio, di meningite ed encefalite (infiammazione del cervello) causate dall’herpesvirus.
L’infezione da HSV2 dei fibroblasti primari di questi pazienti ha rivelato difetti nell’autofagia nonché aumento della replicazione virale e morte cellulare. Nelle cellule di controllo, la replicazione di HSV2 era sufficiente per indurre l’autofagia, che era indipendente dalla via STING e la ricostituzione dei fibroblasti del paziente con ATG4A wild-type e LC3B2 ha ripristinato l’autofagia indotta dal virus e ha frenato l’infezione.
Questi risultati descrivono un ruolo dell’autofagia nella difesa antivirale e suggeriscono che l’autofagia difettosa rappresenta un raro errore congenito dell’immunità associato alla suscettibilità all’infezione da HSV2 del SNC negli esseri umani.
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Le infezioni ricorrenti da herpesvirus possono manifestarsi in diverse forme di malattia, tra cui herpes labiale, herpes genitale ed encefalite. Vi è una comprensione incompleta dei fattori genetici e immunologici che conferiscono la suscettibilità alle infezioni ricorrenti da virus herpes simplex 2 (HSV2) nel sistema nervoso centrale (SNC). In questo studio, i ricercatori descrivono due pazienti adulti con meningite di Mollaret linfocitica HSV2 ricorrente e ciascun paziente porta una rara variante monoallelica nelle proteine autofagiche ATG4A o LC3B2. L’autofagia attivata da HSV2 è stata abrogata nei fibroblasti primari dei pazienti, che hanno anche mostrato una replicazione virale significativamente aumentata e una morte cellulare aumentata. L’antigene HSV2 è stato catturato negli autofagosomi delle cellule infette e l’inibizione genetica dell’autofagia mediante l’interruzione dei geni dell’autofagia, inclusi ATG4A eLC3B2 , ha portato a una maggiore replicazione virale e morte cellulare nei fibroblasti primari e in una linea cellulare di neuroblastoma. L’attivazione dell’autofagia da parte di HSV2 era sensibile all’irradiazione ultravioletta (UV) e inibita in presenza di Aciclovir, ma l’autofagia indotta da HSV2 era indipendente dalla via STING attivata dal DNA. La ricostituzione dell’espressione di ATG4A e LC3B2 wild-type utilizzando la consegna genica lentivirale o l’elettroporazione dell’mRNA trascritto in vitro nelle cellule del paziente ha ripristinato l’autofagia indotta dal virus e la capacità di controllare la replicazione di HSV2.
Questo studio descrive un legame precedentemente sconosciuto tra l’autofagia difettosa e un errore congenito dell’immunità che può portare a una maggiore suscettibilità all’infezione da HSV2, suggerendo un ruolo importante per l’autofagia nell’immunità antivirale nel SNC.
Fonte:ScienceImmunology
