(Cancro al seno-Immagine Credit Public Domain).
Un team di ricercatori della Vanderbilt Univerity ha scoperto che il blocco di una determinata via di segnale aumenta l’immunità antitumorale e riduce la crescita e le metastasi nei modelli di cancro al seno e melanoma.
I risultati, riportati sulla rivista Cancer Immunology Research, aggiungono intuizioni e supporto al potenziale terapeutico dei farmaci attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per vari tipi di cancro.
Gli studi si concentrano sulla complessa interazione di fattori di segnalazione e cellule del sistema immunitario nel microambiente tumorale. Per crescere e sopravvivere, un tumore deve eludere la risposta immunitaria del corpo contro di esso. Un modo in cui i tumori lo fanno è secernendo fattori che reclutano un insieme di cellule chiamate cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) che hanno origine nel midollo osseo e possono sopprimere la risposta immunitaria mediata dalle cellule T.
Ann Richmond, Ph.D., Professore Ingram di Ricerca sul Cancro e Professore di Farmacologia e il suo team hanno a lungo studiato i fattori delle chemochine secrete dal tumore e i loro recettori sulle MDSC, in particolare il recettore CXCR2, un recettore chiave per le chemochine coinvolto nel movimento delle MDSC nello sviluppo di tumori e nella nicchia pre-metastatica.
“Avevamo ipotizzato che se avessimo potuto mirare a CXCR2 nelle cellule mieloidi, avremmo potuto troncare il traffico delle MDSC nel microambiente tumorale e quindi migliorare la risposta immunitaria a un tumore in via di sviluppo”, ha detto Richmond.
I ricercatori, guidati da Jinming Yang, Ph.D. e Chi Yan, Ph.D., istruttore di ricerca in Farmacologia, hanno fatto proprio questo.
Hanno sviluppato un modello murino con una delezione mirata del gene CXCR2 nelle cellule mieloidi e hanno studiato lo sviluppo di tumori dal carcinoma mammario impiantato o cellule di melanoma. I riocercatori hanno trovato una ridotta crescita del tumore e metastasi per entrambi i tipi di tumori nei topi privi di segnalazione CXCR2 nelle cellule mieloidi.
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“Un’analisi approfondita delle cellule immunitarie e dei fattori chemochine nei tumori ha rivelato sorprese”, ha detto Richmond. Oltre a una riduzione delle MDSC nei tumori, i ricercatori hanno riscontrato un aumento del numero di cellule B (di tipo B1b) e delle cellule T CD8 + che uccidono le cellule tumorali, insieme ad un aumento dei livelli della chemochina CXCL11.
“Questo è un cambiamento di paradigma, l’idea che semplicemente bloccando l’espressione di CXCR2 da parte delle cellule mieloidi, c’è un afflusso di cellule B che producono CXCL11, che quindi recluta le cellule T nel microambiente tumorale“, ha detto Richmond. “Inoltre, poiché la perdita dell’espressione di CXCR2 nelle cellule mieloidi ha portato all’esaurimento delle MDSC, c’è anche una riduzione della soppressione da parte delle MDSC dell’attività antitumorale delle cellule T CD8 +. Il risultato finale è un’immunità antitumorale più forte che sopprime la crescita del tumore e le metastasi “.
I ricercatori hanno dimostrato che l’effetto dipendeva sia dai linfociti B che dai linfociti T CD8 + e che quando una di queste popolazioni di cellule veniva esaurita dai topi privi di espressione di CXCR2 nelle cellule mieloidi, l’inibizione della crescita del tumore era notevolmente ridotta.
“È importante sottolineare”, ha osservato Richmond, “che l’uso della somministrazione sistemica di un farmaco che blocca il recettore CXCR2 ha prodotto gli stessi effetti nei tumori impiantati nei topi di controllo. L’antagonista CXCR2 che abbiamo utilizzato è attualmente in studi clinici in combinazione con la terapia immunitaria per i pazienti con melanoma e i nostri studi hanno ora dimostrato l’intricato meccanismo che è coinvolto. Essere in grado di vedere come queste varie cellule immunitarie vengono modulate con l’antagonista CXCR2 fornisce una visione di come l’antagonista CXCR2 combinato con terapie con inibitori del checkpoint immunitario potrebbe funzionare nei pazienti”.
Per esplorare se l’asse di segnalazione delle cellule B-CXCL11 possa essere importante nella prognosi del cancro al seno e del melanoma, i ricercatori hanno interrogato database di dati sul cancro molecolare umano (TCGA e GEO-NCBI). Hanno trovato correlazioni positive tra i marcatori delle cellule B, CXCL11 e un marcatore delle cellule T CD8 + in associazione con una maggiore sopravvivenza tra i pazienti con cancro al seno e melanoma.
Andando avanti, i ricercatori testeranno combinazioni di inibitori CXCR2, terapie immunitarie e altri inibitori della via del segnale in vari modelli di cancro.
