(SARS-CoV-2- Immagine:micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula (blu) fortemente infettata da particelle di virus SARS-CoV-2 (rosso), isolata da un campione del paziente. Immagine acquisita presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Credito: NIAID).
SARS-CoV-2: di recente è stato scritto molto sui meriti di diversi potenziali vaccini. Si presume generalmente che “merito” significhi che il vaccino ci renderà immuni. Ma cos’è, esattamente, l’immunità e come tenteremo di misurarla una volta ottenuta? La risposta breve è che non misuriamo realmente l’immunità. La risposta più lunga è che a volte abbiamo almeno qualche indizio di questa immunità.
Uno di questi indizi è l’effettiva risposta anticorpale a un’infezione o, implicitamente, la risposta anticorpale a un potenziale vaccino contro di essa. Ma di quali anticorpi rispondenti e di quali parti del virus o dei batteri stiamo parlando? Etimologicamente parlando, immune significa semplicemente esente, un’esenzione dal dover attivare una risposta.
Due articoli recentemente pubblicati su Science Translational Medicine caratterizzano la risposta anticorpale all’infezione causata dal virus SARS-CoV-2. Normalmente, questa consiste inizialmente in una risposta anticorpale IgM primaria, che è poi seguita da una risposta IgG, IgA e IgE secondaria che contribuisce alla memoria immunitaria. Nel primo studio, tuttavia, Sterlin et al. hanno misurato la risposta umorale acuta (a breve termine) all’infezione da SARS COV-2 e hanno scoperto che era invece dominata dagli anticorpi IgA. Hanno misurato sia l’aumento del numero di cellule produttrici di anticorpi, sia i livelli di anticorpi neutralizzanti totali trovati nel siero, nella saliva e nel liquido bronco-alveolare dei pazienti. In teoria, gli anticorpi neutralizzanti sono quelli che possono effettivamente neutralizzare il virus invece di attaccarsi ad esso, bloccando quindi la malattia.
Rapporti recenti indicano che SARS-CoV-2 induce risposte immunitarie umorali robuste, inclusa la produzione di anticorpi specifici per il virus degli isotipi IgM, IgG e IgA. È stato dimostrato che i pazienti raggiungono la sieroconversione e producono anticorpi rilevabili entro 20 giorni dall’insorgenza dei sintomi, sebbene la cinetica della produzione di IgM e IgG sia variabile.
Le IgA secretorie svolgono un ruolo cruciale nella protezione delle superfici mucose dai patogeni neutralizzando i virus respiratori o impedendo il loro attaccamento alle cellule epiteliali. IgA specifiche per l’influenza hanno dimostrato di essere più efficace nella prevenzione delle infezioni nei topi e nell’uomo rispetto alle IgG specifiche, ed elevati livelli sierici di IgA sono stati correlati con l’efficacia del vaccino influenzale. Le IgA possono anche svolgere un ruolo importante nell’infezione da SARS-CoV. Nei topi, la vaccinazione intranasale con proteine SARS-CoV induce risposte IgA specifiche al virus localizzate e sistemiche e fornisce una migliore protezione contro la sfida SARS-CoV rispetto alla somministrazione intramuscolare, suggerendo che le IgA indotte dalla mucosa sono protettive. Un intervento recentemente segnalato basato su un’immunizzazione intranasale con un vaccino derivato da MERS ha confermato un ruolo benefico dell’IgA. Tuttavia, il ruolo delle IgA specifiche contro l’infezione naturale da SARS-CoV-2 negli esseri umani rimane scarsamente compreso.
“Abbiamo monitorato le cellule che secernono anticorpi, qui caratterizzate come plasmablasti, nel sangue di pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Abbiamo misurato i titoli anticorpali specifici longitudinalmente nel siero e confrontato le capacità neutralizzanti di IgA e IgG monomeriche sieriche purificate. Infine, abbiamo studiato il potenziale di neutralizzazione degli anticorpi della mucosa presenti nelle secrezioni polmonari delle basse vie respiratorie e nella saliva. I nostri risultati mostrano che gli anticorpi IgA umani sono spesso rilevabili prima della comparsa delle IgG specifiche per SARS-CoV-2 e suggeriscono un ruolo degli anticorpi IgA nella neutralizzazione precoce del virus.
In pratica, il full nasty viene usato raramente in laboratorio. Invece di un SARS bio-infettivo in piena regola, i ricercatori nei laboratori BSl-2 (al contrario dei laboratori BSL-4) usano qualcosa chiamato pseudovirus. Questo è essenzialmente un virus SARS che è stato paralizzato in qualche modo in modo che non sia più una vera minaccia. Questo può essere fatto incapsulando il genoma del virus all’interno del rivestimento proteico di un altro tipo di virus. Gli scienziati possono anche modificare o inattivare le proteine di superficie con altri mezzi o fornire i componenti necessari separatamente utilizzando un qualche tipo di virus helper. In genere, una volta all’interno di una cellula suscettibile, uno pseudovirus sarà nella migliore delle ipotesi in grado di replicarsi una sola volta.
I ricercatori hanno scoperto che mentre gli altri componenti Ig sono stati alla fine rilevati, erano gli anticorpi IgA a sostenere il carico. Le concentrazioni sieriche di IgA sono diminuite notevolmente entro un mese dall’infezione, ma le IgA neutralizzanti sono rimaste rilevabili nella saliva fino a 73 giorni. Notano che questi risultati sollevano domande critiche su quali tipi di anticorpi dovrebbero essere presi di mira dai regimi vaccinali per prevenire l’infezione o la reinfezione.
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Nel secondo articolo, gli autori Wang et. al. giungono a conclusioni simili. Inoltre dimostrano ulteriormente che la dimerizzazione dell’IgA aumenta la sua potenza rispetto alla forma monomerica. La forma mucosa di IgA appare prevalentemente come un dimero di due monomeri di IgA legati insieme in modo covalente dalla catena J. Sebbene non spieghino come tutto ciò avvenga, notano che la successiva reticolazione della proteina spike sulla superficie virale migliora la capacità neutralizzante direttamente o con qualche altro metodo per aumentare l’affinità apparente.
Allo stesso modo, sembra che i frammenti Fab monovalenti di anticorpi IgG sierici siano molto meno potenti dell’anticorpo completo. Gli autori propongono inoltre che la maggiore flessibilità e il cardine più lungo del sottotipo IgA1, rispetto all’IgG, avrebbero una migliore interazione con la proteina spike di SARS.
Spiegano gli autori:
“Le risposte immunitarie umorali sono tipicamente caratterizzate da risposte anticorpali IgM primarie seguite da risposte anticorpali secondarie associate alla memoria immunitaria e costituite da IgG, IgA e IgE. In questo studio abbiamo misurato le risposte umorali acute a SARS-CoV-2, inclusa la frequenza delle cellule che secernono anticorpi e la presenza di anticorpi neutralizzanti specifici per SARS-CoV-2 nel siero, nella saliva e nel liquido bronco-alveolare di 159 pazienti con COVID- 19. Le prime risposte umorali specifiche per SARS-CoV-2 erano dominate dagli anticorpi IgA. L’espansione periferica dei plasmablasti IgA con potenziale di ritorno alla mucosa è stata rilevata subito dopo la comparsa dei sintomi e ha raggiunto il picco durante la terza settimana della malattia. Le risposte anticorpali specifiche del virus includevano IgG, IgM e IgA, ma le IgA hanno contribuito alla neutralizzazione del virus in misura maggiore rispetto alle IgG. Le concentrazioni sieriche di IgA specifiche sono diminuite notevolmente un mese dopo la comparsa dei sintomi, ma le IgA neutralizzanti sono rimaste rilevabili nella saliva per un periodo più lungo (giorni da 49 a 73 dopo i sintomi). Questi risultati rappresentano un’osservazione critica date le informazioni emergenti sui tipi di anticorpi associati a una protezione ottimale contro la reinfezione e se i regimi vaccinali debbano prendere in considerazione il target di una risposta IgA potente, ma potenzialmente di breve durata”.
Per ora, la questione della dimerizzazione delle IgA potrebbe attendere ulteriori studi. Mentre i risultati sottoposti a revisione paritaria di nuovi vaccini, come i vaccini a mRNA di Pfizer e Moderna, o i vaccini basati su vettori virali di Oxford / Astrazeneca iniziano a diffondersi nella blogosfera e oltre, rimangono importanti domande.
Fonte:Science
