Grovigli tau. Immagine: Credit Public Domain.
Grovigli tau, derivati dalla forma mutata della proteina tau, sono particolarmente pericolosi perché si ammassano all’interno dei neuroni causando la morte delle cellule e delle loro connessioni.
Un team di ricercatori della Case Western Reserve University School of Medicine ha compiuto un passo importante verso la comprensione dei meccanismi coinvolti nella formazione di grandi ammassi di proteina tau, un segno distintivo della malattia di Alzheimer e di molti altri disturbi neurodegenerativi.
Queste scoperte possono aiutare a comprendere meglio il processo patologico e possibilmente portare allo sviluppo di farmaci per trattare malattie del cervello così devastanti.
Lo studio, “Regulatory mechanisms of tau protein fibrillation in the liquid-liquid phase separation conditions”, è stato pubblicato questa settimana dalla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
L’autore senior dello studio è Witold Surewicz, Professore di fisiologia e biofisica presso la School of Medicine, Solomiia Boyko e Krystyna Surewicz, una ricercatrice senior, sono coautori dello studio che è stato supportato dal National Institute on Aging.
La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla morte delle cellule nervose nel cervello, con conseguente progressiva perdita di memoria e declino cognitivo. Secondo l’Alzheimer’s Association, più di 5 milioni di persone negli Stati Uniti soffrono di Alzheimer e questo numero dovrebbe triplicare entro il 2050. Non esiste una cura per questa malattia devastante. Nella malattia di Alzheimer, i grumi della proteina tau iniziano a formarsi all’interno delle cellule nervose del cervello. L’accumulo cerebrale di questi grovigli tau è noto come “grovigli neurofibrillari”.
Simili grovigli tau, che si diffondono tra le cellule nervose, sono anche associati a una miriade di altre malattie neurodegenerative, note collettivamente come “tauopatie”. Queste includono il morbo di Pick, la demenza frontotemporale, la paralisi sopranucleare progressiva e l’encefalopatia traumatica cronica.
Vedi anche:Alzheimer e demenza frontotemporale: nuovo approccio per bloccare la proteina tau
Recenti studi hanno dimostrato che, come alcune altre proteine, la tau può subire la separazione di fase liquido-liquido, un processo che porta alla formazione di goccioline simili a liquidi contenenti proteine altamente concentrate. Si ritiene che questo fenomeno, simile a come l’olio e l’acqua si separano quando vengono miscelati, sia importante per le normali funzioni delle cellule. Tuttavia, in determinate condizioni, questa separazione all’interno delle cellule può anche avere conseguenze patologiche.
Una separazione di fase di tipo liquido-liquido, passaggio da uno stato solubile in soluzione acquosa a uno insolubile, è caratterizzato dalla formazione di gocce compatte della dimensione di micrometri. La formazione di queste gocce, quattro ordini di grandezza più viscose dell’acqua, è importante per la vita della cellula in quanto si è recentemente scoperto che costituiscono degli organelli privi di membrana, sede di molte attività. Hanno funzioni importanti tra cui la conservazione e l’elaborazione dell’RNA. Quste transizioni stanno diventando però importanti anche per quanto riguarda lo studio di aggregati patologici di proteine: questa separazione di fase può rendere le proteine vulnerabili all’aggregazione e portare alla formazione di aggregati fibrillari insolubili.
Il nuovo studio stabilisce un legame critico tra questi due fenomeni – separazione fase liquido-liquido tau e formazione di grovigli – dimostrando che l’ambiente delle goccioline liquide facilita notevolmente l’aggregazione della tau in strutture fibrillari simili a quelle che si trovano nel cervello di persone con malattia di Alzheimer.
I ricercatori descrivono anche il meccanismo con cui questa separazione di fase liquido-liquida regola l’aggregazione quando sono presenti diverse varianti della proteina tau. In particolare, gli autori mostrano che, a causa delle proprietà uniche delle goccioline liquide, la presenza di una variante tau più corta e ad aggregazione lenta inibisce l’aggregazione di una variante di aggregazione più lunga e normalmente veloce, rallentando il processo complessivo di formazione del groviglio.
Spiegano gli autori:
“La scoperta chiave del presente studio è che la separazione della fase liquido-liquida regola in modo univoco la velocità di fibrillazione tau in miscele contenenti isoforme tau con diverse propensioni di aggregazione. Dato che, a causa dello splicing alternativo, le proporzioni delle isoforme tau ad aggregazione rapida e lenta nel cervello variano sostanzialmente nelle diverse tauopatie, questo meccanismo di regolazione precedentemente non riconosciuto può svolgere un ruolo importante come uno dei principali determinanti della variabilità fenotipica all’interno di questa classe di malattie neurodegenerative“.
Questo nuovo meccanismo di regolazione può svolgere un ruolo importante nel determinare l’esito clinico della malattia, poiché il rapporto di queste due varianti di tau nel cervello varia sostanzialmente nelle diverse tauopatie.
Ad esempio, il morbo di Alzheimer è solitamente caratterizzato da una proporzione uguale di entrambe le isoforme tau, mentre i grovigli fibrillari nella paralisi sopranucleare progressiva e nella malattia di Pick consistono in gran parte rispettivamente nella variante più lunga e più corta.
“Mentre i risultati attuali forniscono nuove interessanti informazioni sulla formazione di ammassi patologici di proteina tau “, ha detto Surewicz, “il nostro studio si è limitato agli esperimenti con proteine purificate nella provetta. Il passo successivo è verificare questi risultati in modelli cellulari e animali della malattia”.
Fonte:PNAS
