Immagine: le cellule staminali embrionali di topo con deficit di TRF2 (mESC) hanno cromosomi normali non fusi, mentre le cellule differenziate e geneticamente identiche (cellule simil-fibroblastiche differenziate o FLIC) hanno livelli massicci di fusioni. Queste immagini mostrano il DNA in rosso e i telomeri in verde. Credito: Eros Lazzerini Denchi.
I telomeri sono sono piccole porzioni di Dna alle estremità dei cromosomi, con un ruolo, non del tutto compreso, sulla durata della vita delle cellule.
Secondo una nuova ricerca degli scienziati del National Cancer Institute, le cellule staminali embrionali hanno un modo unico di proteggere i loro telomeri, le strutture alle estremità dei cromosomi che si accorciano ad ogni divisione cellulare.
Un team di ricerca guidato da Eros Lazzerini Denchi, Ph.D., un ricercatore del NIH Stadtman nel Laboratorio di integrità genomica del CCR, ha scoperto che invece di trattare i telomeri esposti come DNA danneggiato come fa la maggior parte delle cellule, le cellule staminali embrionali ricorrono solo a geni tipicamente utilizzati durante la prima fase di sviluppo per evitare riparazioni indesiderate del DNA.
I risultati del team, che provengono da studi sulle cellule staminali embrionali di topo, sono riportati il 25 novembre 2020 su Nature.
Rivelando un modo inaspettato in cui le cellule possono proteggere i loro telomeri, le nuove scoperte possono aiutare a spiegare una strategia di sopravvivenza impiegata da alcune cellule tumorali che devono trovare un modo per aggirare i limiti di crescita imposti dal naturale accorciamento dei telomeri che si verifica con l’avanzare dell’età.
Le cellule staminali embrionali, che sorgono all’inizio dello sviluppo di un embrione, hanno una capacità unica di diventare virtualmente qualsiasi tipo di cellula specializzata del corpo. Lazzerini Denchi e colleghi hanno scoperto per la prima volta il loro insolito approccio alla protezione dei telomeri quando hanno scoperto che le cellule possono sopravvivere senza una proteina chiamata TRF2, che si lega e protegge le punte dei cromosomi. La proteina è assolutamente essenziale per centinaia di diversi tipi di cellule. Senza di essa, le punte cromosomiche esposte innescano l’attivazione difettosa dei percorsi di riparazione del danno al DNA, che uniscono le estremità non protette. I cromosomi si fondono insieme e le cellule perdono la capacità di dividersi. Ma quando il team di Lazzerini Denchi ha rimosso TRF2 dalle cellule staminali embrionali, i cromosomi hanno mantenuto la loro integrità e le cellule hanno continuato a proliferare.
“Ci aspettavamo che le cellule fossero davvero malate, invece stavano perfettamente bene“, dice Denchi. Non appena i ricercatori hanno spinto le cellule staminali mancanti di TRF2 a differenziarsi in uno stato di sviluppo più avanzato, tuttavia, si sono comportate come qualsiasi altra cellula senza TRF2: i cromosomi si sono fusi e le cellule sono morte rapidamente.
In esperimenti successivi condotti dalla collega post-dottorato Marta Markiewicz-Potoczny, i ricercatori hanno scoperto che quando hanno eliminato TRF2, lasciando i telomeri non protetti, le cellule staminali embrionali hanno risposto attivando una serie di geni che di solito vengono attivati solo poco dopo la fecondazione, quando viene prodotto un embrione di sole due celle. “Nel momento in cui pasticciamo con i telomeri, le cellule staminali embrionali iniziano a esprimere alcuni geni che di solito sono espressi molto presto nell’embriogenesi“, dice Lazzerini Denchi. “Questi sono geni che di solito vengono disattivati nelle cellule staminali embrionali e in qualsiasi altro stato di differenziazione, ma in questo caso sono stati usati molto”.
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Questa risposta sembrava essere la chiave per la capacità delle cellule di prosperare senza TRF2. Mentre la divisione cellulare accorcia gradualmente i telomeri nelle cellule adulte, le loro sequenze vengono continuamente estese nelle prime fasi di sviluppo. “Riattivando i geni utilizzati all’inizio dello sviluppo, le cellule staminali embrionali potrebbero essere in grado di allungare i telomeri esposti piuttosto che innescare una risposta al danno del DNA”, dicono i ricercatori.
Gli esperimenti del team hanno mostrato che uno di questi geni dello sviluppo, ZSCAN4, sembrava essere una parte fondamentale della strategia delle cellule staminali embrionali per proteggere le loro estremità cromosomiche. Questo gene è talvolta attivo nelle cellule tumorali, il che potrebbe aiutarle a sfuggire alle normali restrizioni di crescita imposte dall’accorciamento dei telomeri.
Fonte: Nature
