Neurodegenerazione e “spazzatura” nel cervello

Immagine: neurodegenerazione. Credit. Public Domain.

Nerurodegenerazione: i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) hanno recentemente dimostrato che un accumulo di “spazzatura” cellulare nel cervello può effettivamente causare neurodegenerazione e persino la morte.

I ricercatori, che hanno riportato le loro scoperte su Nature Communications, descrivono come i difetti in un meccanismo di smaltimento dei rifiuti cellulari, chiamato “autofagia alternativa”, possono portare a un accumulo letale di ferro e proteine ​​nelle cellule cerebrali.

“Le cellule eliminano costantemente componenti disfunzionali o non necessari che vengono poi degradati e riciclati”, spiega l’autore principale dello studio Hirofumi Yamaguchi. “L’autofagia è il processo mediante il quale i componenti cellulari e le proteine ​​indesiderati sono contenuti all’interno di una vescicola sferica a doppia membrana chiamata autofagosoma che si fonde con un lisosoma pieno di enzimi per formare un autolisosoma. Il materiale di scarto viene quindi scomposto e riutilizzato dalla cellula”.

Questa forma comune di autofagia, chiamata “autofagia canonica”, è ben caratterizzata e coinvolge una serie di proteine ​​correlate all’autofagia, come Atg5 e Atg7. Più recentemente, però, sono stati descritti anche diversi percorsi alternativi di autofagia indipendenti da Atg5, i cui ruoli biologici rimangono poco chiari.

Dopo aver identificato proteine ​​alternative correlate all’autofagia nel lievito, il team della TMDU si è concentrato su un ortologo di mammiferi chiamato “Wipi3”, che era stato precedentemente implicato nell’autofagia canonica. “Quando abbiamo eliminato Wipi3 in una linea cellulare di topo e indotto autofagia alternativa, non abbiamo più osservato la formazione di autofagosomi a doppia membrana o autolisosomi a membrana singola, confermando che Wipi3 è essenziale per l’autofagia alternativa“, afferma Yamaguchi.

Vedi anche:I ricercatori scoprono come la senescenza cellulare porta alla neurodegenerazione

I topi contenenti una delezione cerebrale specifica di Wipi3 hanno dimostrato crescita e difetti motori più comunemente osservati nei pazienti con neurodegenerazione e i ricercatori che hanno anche notato un accumulo di ferro e della proteina che metabolizza il ferro, la ceruloplasmina, nelle cellule cerebrali dei topi colpiti.

“La deposizione di ferro è stata segnalata come un possibile fattore scatenante in vari disturbi neurodegenerativi ed è solitamente associata all’accumulo anormale di proteine ​​leganti il ​​ferro. I nostri risultati sono una forte prova che l’autofagia alternativa, e in particolare Wipi3, possono essere essenziali per prevenire questo accumulo tossico di ferro “, dice Shigeomi Shimizu, autore senior dello studio.

È interessante notare che, sebbene i topi carenti di Wipi3 e Atg7 (autofagia canonica) abbiano mostrato difetti motori simili, hanno mostrato cambiamenti sub-cellulari molto diversi, suggerendo che l’autofagia alternativa e l’autofagia canonica agiscono indipendentemente per proteggere i neuroni. A supporto di ciò, l’eliminazione di Wipi3 e Atg7 nei topi è stata quasi sempre fatale.

I ricercatori sperano che questa ricerca possa portare allo sviluppo di farmaci neuroprotettivi. Test preliminari indicano che la sovraespressione di Dram1, un’altra proteina alternativa associata all’autofagia, può invertire gli effetti della delezione di Wipi3 e potrebbe costituire la base di future terapie per varie malattie neurodegenerative. L’articolo, “Wipi3 è essenziale per l’autofagia alternativa e la sua perdita causa neurodegenerazione“, è stato pubblicato su Nature Communications (DOI: 10.1038 / s41467-020-18892-w).