Immagine: tessuto polmonare normale (a sinistra) e fibrosi polmonare indotta da bleomicina in un modello murino di fibrosi (a destra). Credito: Medical University of South Carolina.
Un team di ricercatori della Medical University of South Carolina (MUSC) ha scoperto che la molecola lisil ossidasi (LOX) svolge una serie di ruoli importanti nel promuovere la fibrosi della pelle e degli organi nella sclerodermia, una malattia del tessuto connettivo. I ricercatori hanno anche dimostrato che LOX può essere utile per valutare l’efficacia di un trattamento antifibrotico, suggerendo che potrebbe avere un potenziale come biomarcatore della progressione o regressione della fibrosi.
Il team è stato guidato dalla nota ricercatrice sulla fibrosi Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., SmartState e Kitty Trask Holt Endowed Chair for Scleroderma e Professore presso il Dipartimento di Medicina al MUSC e dalla studentessa laureata Xinh Xinh Nguyen. I ricercatori hanno pubblicato le loro scoperte in un articolo online prima della stampa sull’American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology.
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La sclerodermia è una malattia del tessuto connettivo che causa la fibrosi o ispessimento, di organi come i polmoni, i reni e il cuore, insieme alla pelle. Nella fibrosi, il tessuto connettivo in eccesso si accumula progressivamente intorno alle cellule degli organi, provocando la perdita di funzionalità e il fallimento. Storicamente, l’unico trattamento disponibile per questi pazienti è stato il trapianto di polmone, che è molto invasivo e non impedisce alla fibrosi di progredire in altri organi. Recentemente, la Food and Drug Administration ha approvato due nuovi farmaci per la fibrosi polmonare, ma la loro utilità è limitata nei pazienti con sclerodermia.
“Questi farmaci rallentano semplicemente la progressione della malattia”, ha detto Feghali-Bostwick. “Non la fermano. Non la invertono. Sono urgentemente necessari nuovi bersagli farmacologici”.
Nello studio, Feghali-Bostwick e Nguyen hanno valutato se LOX potesse essere un tale obiettivo. Sono stati in grado di dimostrare che LOX svolge più ruoli, noti come “illuminazione lunare“, nello sviluppo e nella progressione della fibrosi nella sclerodermia. Per lo studio i ricercatori hanno utilizzato un modello preclinico di fibrosi polmonare, cellule derivate da campioni di tessuto polmonare e cutaneo di pazienti con sclerodermia e nuclei di tessuto polmonare e cutaneo umano. Questi nuclei imitano in modo più realistico le condizioni fisiologiche del tessuto umano vivente rispetto alla semplice crescita di cellule in una capsula di Petri.
I loro risultati sono importanti perché la ricerca precedente aveva dimostrato solo che LOX aumenta la fibrosi reticolando il tessuto connettivo. Il team MUSC ha dimostrato che LOX svolge ruoli aggiuntivi nella progressione della fibrosi stimolando la produzione in eccesso di tessuto connettivo e aumentando l’interleuchina 6 (IL-6), una molecola infiammatoria.
Il team di ricerca ha dimostrato che l’espressione di LOX è aumentata di 2,8 volte a 10 giorni dall’inizio della fibrosi polmonare nel modello preclinico. Il team di ricerca ha anche dimostrato che i livelli e l’attività di LOX erano diminuiti nel modello della fibrosi polmonare, quasi ai livelli basali osservati nel controllo, dopo la somministrazione di un peptide antifibrotico (E4) che presto entrerà in uno studio clinico di fase 1. Questi risultati suggeriscono che la misurazione dell’attività LOX nel sangue potrebbe essere un promettente biomarcatore per monitorare la risposta al trattamento nei pazienti con sclerodermia e altre malattie fibrotiche.
“LOX ha un ruolo diretto nella fibrosi e la misurazione dei livelli circolanti di LOX è utile per monitorare la risposta alle terapie antifibrotiche”, ha detto Nguyen, che è un tirocinante di ricerca traslazionale. Il programma di ricerca, di cui Feghali-Bostwick è il Direttore associato, è finanziato dal South Carolina Clinical & Translational Research Institute.
Feghali-Bostwick ha ribadito quanto sarebbe importante un tale biomarcatore della fibrosi.
“È emozionante che LOX sia un biomarcatore che aumenta quando induciamo la fibrosi polmonare nei topi e diminuisce quando miglioriamo la fibrosi”, ha detto. “Avere un buon biomarcatore della fibrosi sarebbe inestimabile perché ci consentirebbe di monitorare la risposta alla terapia nei pazienti“.
Il team del MUSC sta attualmente studiando come il peptide E4 riduce la fibrosi, non solo nella pelle e nei polmoni, ma anche in altri organi. La fibrosi è lo stadio terminale di molte malattie fibroproliferative che provocano danni agli organi. Questi includono cirrosi, degenerazione maculare e malattie cardiovascolari. Se il peptide E4 si dimostra efficace nel ridurre la fibrosi negli organi oltre i polmoni e la pelle, potrebbe avere un potenziale come terapia antifibrotica anche in quei pazienti.
Questo progetto di ricerca è stato lanciato da Tetsuya Nishimoto, Ph.D., borsista post-dottorato nel laboratorio di Feghali-Bostwick che, nel 2016, è deceduto inaspettatamente. Grazie agli sforzi di Nguyen, il laboratorio Feghali-Bostwick ha potuto portare a termine il suo progetto.
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