Immagine: a sinistra, la colorazione rossa mostra alti livelli di accumulo di anticorpi ICAM1 nei tumori pancreatici umani con tessuti pancreatici normali adiacenti. La colorazione blu mostra un basso accumulo di anticorpi IgG non mirati nei tumori. A destra, quantificazione dell’accumulo di anticorpi. Credito: Jing Huang, PhD, Boston Children’s Hospital.

Il cancro al pancreas è altamente letale: secondo il National Cancer Institute, solo il 10% circa dei pazienti rimane in vita cinque anni dopo la diagnosi. Ora, uno studio preclinico del laboratorio di Marsha Moses, Ph.D. al Boston Children’s Hospital, riporta una regressione tumorale marcata e duratura in un modello murino, utilizzando una combinazione anticorpo-farmaco altamente selettiva, potente e ingegnerizzata.

I risultati, pubblicati il ​​3 novembre sulla rivista Advanced Science, “forniscono la base per ulteriori studi pre-clinici per far avanzare questo approccio alla clinica, affermano i ricercatori.

Il cancro al pancreas si è dimostrato molto difficile da trattare con i farmaci. Non solo i tumori hanno un limitato apporto di sangue, rendendo difficile la somministrazione dei farmaci, ma sono anche circondati da stroma (un tessuto connettivo denso) e le cellule tumorali sono protette da una matrice extracellulare (un intreccio di proteine ​​e carboidrati).

“Può essere difficile introdurre farmaci in questi tumori”, afferma Moses, che dirige il programma di biologia vascolare presso il Boston Children’s. “Abbiamo sviluppato un nuovo agente chemioimmunoterapico che riconosce selettivamente e penetra i tumori pancreatici meglio di altre terapie“.

Guidato da Jing Huang, Ph.D., il laboratorio Moses ha sviluppato un coniugato farmaco-anticorpo, o ADC, costituito da due parti: un anticorpo che si deposita selettivamente su una molecola sulla superficie delle cellule di cancro del pancreas, noto come ICAM1 e un farmaco tossico per le cellule tumorali. Le cellule che portano ICAM1 sulla loro superficie vengono uccise dal farmaco, mentre le cellule normali vengono risparmiate.

“La dimensione dell’ADC è simile alla dimensione di un singolo anticorpo: meno di 10 nanometri“, dice Peng Guo, Ph.D., del Moses Lab, co-autore corrispondente dell’articolo con Moses. “A causa di questo diametro ultra-piccolo, può penetrare nello stroma e raggiungere le cellule del tumore pancreatico meglio di altri nuovi trattamenti come l’immunoterapia a cellule T o le nanomedicine”.

Selezione razionale di anticorpi e farmaci

Il team ha scelto ICAM1 come bersaglio per gli anticorpi ADC dopo aver schermato la superficie del tumore per dozzine di proteine ​​diverse. Nel 2014, il laboratorio Moses ha mostrato alti livelli di ICAM1 sui tumori al seno triplo negativo, ed è abbondante anche sul melanoma e sui tumori della tiroide.

Il team ha eseguito uno screening altrettanto imparziale per selezionare il miglior farmaco da includere nell’ADC. da un pool di farmaci già utilizzati clinicamente. I ricercatori hanno testato quattro candidati ADC in due linee cellulari di cancro del pancreas umano e in cellule pancreatiche normali. Gli ADC che combinano gli anticorpi ICAM1 con il farmaco citotossico DM1 (mertansina), utilizzato clinicamente nel carcinoma mammario HER2-positivo, sono stati i più efficaci nell’uccidere le cellule tumorali, funzionando meglio di altri farmaci ADC. 

Riduzione dei tumori pancreatici

Il team ha successivamente randomizzato i topi con tumori pancreatici per ricevere uno dei quattro trattamenti, somministrati come iniezioni sistemiche: il coniugato di anticorpi DM1-ICAM1, DM1 legato a un anticorpo non-targeting (IgG), Gemcitabina (un farmaco chemioterapico di prima linea utilizzato nel pancreas cancro) o un trattamento fittizio.

Rispetto agli altri gruppi, i topi che hanno ricevuto il coniugato di anticorpo DM1-ICAM1 hanno avuto una significativa riduzione delle dimensioni del tumore che è persistita durante lo studio di 14 settimane, anche dopo solo due dosi. Il trattamento ha anche inibito efficacemente le metastasi a organi normali tra cui polmone, fegato e milza. Non è stata osservata tossicità, valutata pesando gli animali e mediante analisi patologiche dei loro organi.

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Monitoraggio non invasivo del tumore

Infine, Huang ha sviluppato una tecnica di imaging molecolare del tumore basata sulla risonanza magnetica per integrare la terapia ADC ICAM1, confermando la presenza di ICAM1 sul tumore senza la necessità di una biopsia invasiva. Questo potrebbe potenzialmente aiutare a prevedere l’effetto del trattamento e monitorare i cambiamenti nel tempo. Alla fine, Moses spera di essere in grado di monitorare l’effetto del trattamento utilizzando due biomarcatori urinari non invasivi precedentemente segnalati dal team.

“Quando altri ADC sono stati testati nel cancro del pancreas, nessuno ha mostrato un’efficacia sufficiente in clinica e ha anche provocato tossicità fuori bersaglio”, dice Moses. “La precisione del nostro approccio deriva sia dal target specifico che dalla capacità di monitorare tale target con la risonanza magnetica”, afferma.

L’ADC ICAM1-DM1 fa parte di un sistema di brevettati mirati per la somministrazione di farmaci antitumorali sviluppati nel laboratorio Moses; altri includono nanolipogel, liposomi ed esosomi.

Fonte: Advanced Science