Immagine: Public Domain.
Per capire meglio come si comporta il nuovo coronavirus SARS-CoV-2 e come può essere fermato, gli scienziati hanno completato una mappa tridimensionale che rivela la posizione di ogni atomo in una molecola enzimatica fondamentale per la riproduzione di SARS-CoV-2.
I ricercatori dell’Oak Ridge National Laboratory hanno utilizzato la diffusione dei neutroni per identificare le informazioni chiave per migliorare l’efficacia degli inibitori progettati per bloccare il meccanismo di replicazione del virus.
La ricerca è stata pubblicata sul Journal of Biological Chemistry.
Il virus SARS-CoV-2, che causa la malattia COVID-19, esprime lunghe catene di proteine composte da circa 1.900 residui di amminoacidi. Affinché il virus si riproduca, queste catene devono essere scomposte e tagliate in filamenti più piccoli da un enzima chiamato proteasi principale. L’enzima proteasi attivo è formato da due molecole proteiche identiche tenute insieme da legami idrogeno. Lo sviluppo di un farmaco che inibisce o blocca l’attività della proteasi impedirà al virus di replicarsi e diffondersi ad altre cellule del corpo.
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“Questa nuova informazione è esattamente ciò che è necessario per progettare inibitori con un più alto grado di specificità, assicurando che le molecole inibitrici si leghino molto strettamente ai loro obiettivi previsti e disabilitino la proteasi”, ha detto Andrey Kovalevsky, autore corrispondente di ORNL.
Gli esperimenti sui neutroni hanno prima rivelato che il sito contenente gli amminoacidi in cui vengono tagliate le catene proteiche è in uno stato reattivo caricato elettricamente e non in uno stato di riposo o neutro, contrariamente alle credenze precedenti. In secondo luogo, hanno mappato la posizione di ciascun atomo di idrogeno nei punti in cui gli inibitori si legherebbero all’enzima proteasi, nonché le cariche elettriche degli amminoacidi associati.
Gli esperimenti hanno anche tracciato l’intera rete di legami idrogeno tra le molecole proteiche che tengono insieme l’enzima e gli consentono di avviare il processo chimico di taglio delle catene proteiche.
“La metà degli atomi nelle proteine sono idrogeno. Questi atomi sono attori chiave nella funzione enzimatica e sono essenziali per il modo in cui i farmaci si legano “, ha detto Kovalevsky. “Se non sappiamo dove si trovano quegli idrogeni e come vengono distribuite le cariche elettriche all’interno della proteina, non possiamo progettare inibitori efficaci per l’enzima“.
Immagine: la prima struttura neutronica dell’enzima proteasi principale SARS-CoV-2 ha rivelato cariche elettriche inattese negli amminoacidi cisteina (negativo) e istidina (positivo), fornendo dati chiave sulla replicazione del virus. Credito: Jill Hemman / ORNL, Dipartimento dell’Energia degli Stati Uniti.
Lo studio sui neutroni del team si basa su ricerche precedenti pubblicate sulla rivista Nature Communications, che hanno consentito la creazione di una struttura atomica completa dell’enzima proteasi. I ricercatori hanno anche reso i loro dati pubblicamente disponibili alla comunità scientifica prima che entrambi i documenti fossero pubblicati per accelerare le soluzioni a questa pandemia globale.
I neutroni sono sonde ideali per lo studio delle strutture biologiche perché sono non distruttivi e altamente sensibili agli elementi leggeri come l’idrogeno. Gli esperimenti di diffusione dei neutroni sono stati eseguiti presso l’High Flux Isotope Reactor e la Spallation Neutron Source presso l’ORNL. I campioni di proteine sono stati sintetizzati in strutture adiacenti presso il Center for Structural Molecular Biology.
“Questa potrebbe essere la struttura neutronica più rapida mai prodotta da una proteina. Abbiamo iniziato gli esperimenti sui neutroni a maggio e, entro cinque mesi, abbiamo ottenuto e pubblicato i nostri risultati. Questo è qualcosa che di solito richiede anni “, ha detto l’autore corrispondente di ORNL Leighton Coates.
Il team utilizzerà ora le informazioni appena ottenute per studiare le proprietà di legame delle molecole farmacologiche candidate per produrre terapie COVID-19 migliorate.
“Non solo è la prima volta che qualcuno ottiene una struttura neutronica di una proteina del coronavirus, ma è anche la prima volta che qualcuno guarda questa classe di enzimi proteasi usando i neutroni”, ha detto Daniel Kneller di ORNL, il primo autore dello studio. “È un eccezionale esempio di cristallografia neutronica al servizio della comunità quando ne ha più bisogno”.
Oltre a Kneller, Coates e Kovalevsky, i coautori dell’aeticolo includono Gwyndalyn Phillips, Kevin L. Weiss, Swati Pant, Qiu Zhang e Hugh M. O’Neill.
Fonte: ORNL
