Immagine: i ricercatori della Penn University hanno collaborato con i colleghi per decifrare il meccanismo con cui la proteina DEL-1 porta alla generazione dell’espressione delle cellule T FOXP3, che frenano le risposte infiammatorie, come quelle responsabili della malattia autoimmune. Credito: laboratorio Hajishengallis.
La risposta immunitaria è un atto di equilibrio: troppa risposta può portare a malattie infiammatorie o autoimmuni; troppo poca potrebbe portare a una grave infezione. I linfociti T regolatori, o Treg, sono attori importanti nel raggiungere questo equilibrio, agendo come “freni” sulla risposta immunitaria in modo che non esageri.
Di conseguenza, il controllo del numero e dell’attività dei Treg è cruciale per mantenere la salute. Nuove scoperte da un team multi-istituzionale, che ha coinvolto George Hajishengallis della School of Dental Medicine, suggeriscono che il target della molecola DEL-1, che promuove la generazione e l’attività immunosoppressiva dei Tregs, potrebbe essere un modo efficace per trattare condizioni in cui domare un processo infiammatorio o ottenere una risposta autoimmune.
Il team ha riportato i risultati sul Journal of Clinical Investigation.
“In un lavoro precedente abbiamo visto una correlazione: durante la risoluzione dell’infiammazione, i numeri di Tregs sono aumentati e i livelli di DEL-1 sono aumentati”, dice Hajishengallis. “Volevamo capire come i due fossero collegati”.
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Hajishengallis e colleghi, tra cui Triantafyllos Chavakis dell’Università Tecnica di Dresda, avevano precedentemente utilizzato un modello murino di parodontite, grave malattia gengivale, per dimostrare che DEL-1 promuove la risoluzione dell’infiammazione, in altre parole aiuta il corpo a tornare a uno stato normale. Nel nuovo studio, i ricercatori si sono basati nuovamente su questo modello per sondare la relazione tra DEL-1 e Tregs che diventano abbondanti anche durante il processo di risoluzione dell’infiammazione.
I topi che sono stati allevati senza DEL-1 avevano livelli significativamente più bassi di Treg rispetto ai topi con DEL-1. Nel frattempo i loro livelli di cellule Th17, un tipo di cellule T associato all’infiammazione, sono aumentati. Un’iniezione di DEL-1 potrebbe ripristinare i livelli di Treg nei topi altrimenti carenti della proteina.
La correlazione ha offerto un indizio, ma non una prova di una relazione diretta tra DEL-1 e Tregs. “C’è una reciprocità tra le cellule Treg e Th17“, dice Hajishengallis. “Quindi, con questo risultato non sapevamo se DEL-1 agisce sulle cellule Tregs o Th17″.
Per consolidare questa connessione, i ricercatori hanno eseguito esperimenti utilizzando cellule di topo in coltura per vedere se DEL-1 potrebbe influenzare lo sviluppo di cellule T in cellule Th17 o Tregs mature. Anche se DEL-1 non sembrava influenzare direttamente la generazione di cellule Th17, il suo effetto su Treg “è stato sorprendente”, dice Hajishnegallis. Le loro scoperte sono state confermate nelle cellule umane, con la generazione di Treg migliorata in presenza di DEL-1.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che la funzione immunosoppressiva dei linfociti T una caratteristica supportata daTreg, era rafforzata quando era presente DEL-1.
Con una maggiore certezza che DEL-1 supportava l’attività dei Tregs, i ricercatori hanno perseguito una serie di ulteriori esperimenti che hanno svelato maggiori dettagli sulla via di segnale in cui agisce DEL-1. Hanno scoperto che DEL-1 interagiva con una molecola sulla superficie delle cellule T che induceva un fattore di trascrizione chiamato RUNX1 che promuove l’espressione e la stabilità di FOXP3, un “regolatore principale” dei linfociti Tregs. “Senza FOXP3 non puoi avere Tregs”, dice Hajishengallis.
Il loro lavoro ha mostrato che DEL-1 agiva anche epigeneticamente per stabilizzare FOXP3 rimuovendo piccoli “tag” molecolari noti come gruppi metilici situati nella regione di questo gene.
Le carenze di FOXP3 sono infatti legate a gravi condizioni negli esseri umani. La sindrome IPEX, ad esempio, una condizione legata all’X causata da una mutazione FOXP3, fa sì che le persone abbiano un numero molto basso di Treg e, frequentemente, sviluppino più malattie autoimmuni .
Sebbene i ricercatori avessero iniziato lo studio con un modello di malattia gengivale, ritenevano che il legame tra DEL-1 e Tregs fosse più universale e quindi hanno studiato il collegamento in un modello murino di infiammazione polmonare acuta, trovando lo stesso schema: una carenza di DEL-1 era associata a un numero gravemente ridotto di Treg e a una più scarsa risoluzione dell’infiammazione.
Nel lavoro futuro, Hajishengallis e i suoi collaboratori sperano di approfondire il meccanismo, verificando se la fonte di DEL-1 è importante in termini di regolazione dei Treg.
“Credo che DEL-1 non sia solo per la parodontite e l’infiammazione, ma anche un potenziale bersaglio nelle malattie autoimmuni“, dice Hajishengallis.
