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La pandemia da COVID-19 ha portato a cambiamenti senza precedenti in tutti gli aspetti della nostra vita e ha posto la ricerca biomedica in prima linea. Una delle tante domande urgenti che circondano le infezioni da coronavirus SARS-CoV-2 è identificare i determinanti dello spettro clinico, dalle persone con malattia asintomatica ai pazienti con COVID-19 grave.
Fino al 40% delle infezioni può essere asintomatico, suggerendo che un’ampia percentuale di persone può essere protetta dalla malattia. All’altra estremità dello spettro c’è una malattia grave, con un tasso di mortalità stimato complessivo vicino all’1%. In questo numero, David B. Beck, Ivona Aksentijevich della Sezione malattie infiammatorie, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA rispettivamente, riportano l’analisi su 1600 pazienti infetti da SARS-CoV-2 da 15 paesi per identificare i fattori endogeni che determinano la suscettibilità a COVID-19 grave. à
Molti studi si sono concentrati sulla caratterizzazione dell’eterogeneità di COVID-19 in termini di dati demografici, con chiara evidenza di una maggiore mortalità negli uomini e negli individui più anziani. Il sistema immunitario adattativo, includendo sia le cellule B e T, è stato recentemente riconosciuto svolgere un ruolo fondamentale nel fornire l’immunità preesistente a SARS-CoV-2. Questi studi hanno evidenziato meccanismi che proteggono dai sintomi gravi, ma non hanno rivelato fattori che predispongono alla mortalità.
Di conseguenza, le risposte immunitarie acquisite da precedenti infezioni possono rappresentare una grande percentuale della variabilità nella presentazione della malattia, sebbene rimangano interrogativi sui determinanti aggiuntivi della malattia, come le comorbidità preesistenti. I fattori di rischio genetici dell’ospite sono emersi anche come potenziale spiegazione dell’eterogeneità clinica e offrono inoltre il potenziale per la comprensione dei percorsi molecolari per un intervento terapeutico su misura.
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Studi su piccola scala hanno implicato la via dell’interferone di tipo I (IFN) come protettiva contro SARS-CoV-2. La via IFN di tipo I gioca un ruolo cruciale nel mediare le risposte immunitarie innate alle infezioni virali. Questa famiglia di citochine è composta da 13 sottotipi IFN-α, IFN-β, IFN-ω, IFN-κ e IFN-ϵ, che segnalano tutti attraverso il recettore IFN I eterodimerico, composto dal recettore IFN-α / β 1 ( IFNAR1) e IFNAR2 (vedi figura). Nelle cellule ospiti, gli IFN di tipo I sono espressi in quantità basse, pronti a combattere le infezioni. Dopo l’infezione, vengono rapidamente prodotti dalle cellule immunitarie, come i macrofagi e le cellule dendritiche, per limitare la diffusione dei patogeni. Inoltre, gli IFN di tipo I inducono l’espressione di diverse centinaia di geni stimolati dall’interferone che possono limitare ulteriormente la replicazione del patogeno attraverso vari meccanismi.
Tuttavia, questa risposta immunitaria tipicamente protettiva può, se iperattivata, portare da malattie autoimmuni. Al contrario, le varianti con perdita di funzione nei geni che codificano per i membri della via IFN di tipo I portano a immunodeficienze gravi caratterizzate da infezioni virali pericolose per la vita. Recentemente, più studi hanno dimostrato che le risposte IFN di tipo 1 alterate possono essere un segno distintivo di COVID-19 grave, ma perché questo percorso è stato soppresso è rimasto poco chiaro.
I ricercatori hanno compiuto un ampio sforzo di sequenziamento genetico per definire i fattori di rischio dell’ospite per l’infezione da SARS-CoV-2, analizzando sequenze dell’esoma o del genoma di 659 pazienti con COVID-19 grave per varianti patogene rare che potrebbero essere associate a malattie potenzialmente letali.
Gli autori si sono concentrati sul pathway IFN di tipo I e hanno analizzato 13 geni candidati che in precedenza erano stati collegati alla suscettibilità ad altre infezioni virali. Varianti deleterie che possono alterare la funzione genica sono state identificate nel 3,5% dei casi. Difetti nell’espressione genica IFN di tipo I e livelli di proteine sono stati ricapitolati nelle cellule dei pazienti che ospitano queste varianti, dimostrando l’attività diminuita ricorrente di questo percorso nella malattia grave. Le cariche virali di SARS-CoV-2 erano più alte nei pazienti cellule immunitarie rispetto alle cellule di donatori sani (che erano infezione negativi e sieronegativi per SARS-CoV-2), dimostrando un’incapacità di eliminare adeguatamente il virus.
Insieme, questi dati implicano l’importanza della segnalazione IFN di tipo I nella difesa contro l’infezione da SARS-CoV-2 e suggeriscono che le varianti deleterie ereditate spiegano un sottoinsieme di COVID-19 grave.
Nel complesso, questo lavoro ha importanti implicazioni terapeutiche. IFN-β per via inalatoria e terapie antivirali sistemiche sono allo studio per COVID-19 in studi clinici. Gli studi di Zhang et al. e Bastard et al.offrono una potenziale via per identificare le persone che sono a rischio di sviluppare un’infezione SARS-CoV-2 pericolosa per la vita, principalmente uomini anziani, mediante uno screening presintomatico dei loro campioni di sangue per gli autoanticorpi IFN di tipo I. L’identificazione di tali pazienti può anche essere importante per evitare il potenziale uso terapeutico del loro plasma convalescente (che conterrà gli autoanticorpi neutralizzanti le citochine) negli studi clinici in corso. Inoltre, il trattamento con IFN-β ricombinante potrebbe non essere di beneficio ai pazienti con autoanticorpi neutralizzanti, mentre potrebbe funzionare bene per i pazienti che portano varianti con perdita di funzione nei geni IFN di tipo I, diversi da IFNAR1 o IFNAR2. Nei pazienti con autoanticorpi, il trattamento con IFN-β può essere utile perché gli autoanticorpi neutralizzanti contro questa citochina sembrano essere meno comuni.
I risultati di questi studi hanno aperto la strada alla medicina di precisione e alle strategie di trattamento personalizzate per COVID-19. Ciò che rimane sconosciuto sono i contributi della variazione genetica al di fuori del percorso IFN di tipo I alla difesa contro l’infezione da SARS-CoV-2.
Fonte: Sciencemag
