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I tumori del pancreas sono particolarmente temuti. Di solito vengono scoperti tardi e la mortalità è alta. Fino ad ora non esistono terapie mirate e personalizzate. Gli scienziati del Centro tedesco di ricerca sul cancro (DKFZ) e dell’Istituto di Heidelberg per la tecnologia delle cellule staminali e la medicina sperimentale (HI-STEM) sono ora riusciti per la prima volta a definire due sottotipi molecolari di carcinoma pancreatico diversamente aggressivi.
Ciò fornisce nuove informazioni sull’origine di questi tumori. Nel gruppo più aggressivo di tumori, un fenomeno noto come “mimetismo virale” porta a una reazione infiammatoria che promuove il cancro. Questo potrebbe essere il punto di partenza per lo sviluppo di una terapia mirata e orientata ai sottotipi.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery.
Il carcinoma pancreatico è particolarmente insidioso. La malattia di solito progredisce senza sintomi per un lungo periodo di tempo e viene diagnosticata solo in fasi avanzate, quando è difficile da trattare. Il tasso di mortalità per questo tumore è quindi particolarmente alto. A differenza di molti altri tumori, gli scienziati non sono ancora riusciti a identificare obiettivi efficienti per una terapia personalizzata mirata. La maggior parte dei pazienti con una malattia tumorale avanzata riceve un trattamento simile, solitamente costituito da una chemioterapia di combinazione.
Circa il 95% di tutti i casi di cancro al pancreas sono i cosiddetti adenocarcinomi. “In passato, ci sono stati tentativi di elaborare le differenze genetiche, ma si è scoperto che tutti gli adenocarcinomi del pancreas portano una serie simile di mutazioni“, spiega Andreas Trumpp, ricercatore di cellule staminali presso DKFZ e HI-STEM. Il team di Trumpp ha ora scelto un approccio diverso in collaborazione con il Dipartimento di Chirurgia dell’Ospedale Universitario di Heidelberg. Dai campioni di tessuto dei pazienti, i ricercatori hanno prima isolato cellule cancerose pure dalla complessa miscela di cellule del tumore, che contiene grandi quantità di tessuto connettivo, vasi e cellule immunitarie. I ricercatori hanno quindi cercato nel genoma delle cellule tumorali purificate le differenze nel modello di metilazione. Queste sono etichette chimiche che determinano se un segmento genico è attivo o meno.
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“Sulla base dei modelli di metilazione dei genomi tumorali, siamo stati in grado di definire due sottotipi completamente diversi di adenocarcinomi, che differiscono nel decorso della carcinogenesi e nella loro aggressività“, afferma Elisa Espinet, prima autrice dell’attuale pubblicazione. Uno dei due sottotipi è molto più aggressivo e in realtà si sviluppa direttamente dalle cellule duttali che rivestono il sistema duttale del pancreas, mentre i tumori meno aggressivi si sviluppano dalle cellule ghiandolari. “Abbiamo così scoperto una firma molecolare che ci permette di distinguere tra due sottotipi di carcinoma pancreatico che sono anche clinicamente diversi”, spiega Espinet.
Inoltre, dopo un’analisi più attenta dei modelli di metilazione, i ricercatori di Heidelberg hanno scoperto che regioni molto specifiche del genoma contengono meno gruppi metilici nel sottotipo più aggressivo. Queste regioni del genoma contenevano sequenze dei cosiddetti retrovirus endogeni, resti di virus rimasti nel genoma umano durante l’evoluzione. A causa della metilazione del loro DNA, normalmente vengono messi a tacere e non svolgono un ruolo significativo negli individui sani. In questo sottotipo, tuttavia, diventano nuovamente attivi quando i gruppi metilici vengono rimossi e formano filamenti di RNA a doppio filamento.
Questo tipo di molecola di RNA normalmente non si trova nel corpo ed è quindi un segnale di avvertimento per il sistema immunitario che i virus sono entrati nella cellula. Di conseguenza, il sistema dell’interferone viene attivato e cerca di combattere i virus invasori ed i messaggeri infiammatori vengono rilasciati anche in prossimità del tumore. “Fingere un’infezione virale in cellule tumorali geneticamente modificate è chiamato “mimetismo virale “, dice Espinet. Nel tumore, il mimetismo virale promuove alcune reazioni infiammatorie che guidano ulteriormente la crescitae, inoltre, probabilmente stimola le metastasi.
I ricercatori DKFZ hanno trovato il mimetismo virale solo nel sottotipo duttale e in tracce anche in cellule duttali sane, ma non nelle cellule ghiandolari sane del pancreas o nelle cellule tumorali pancreatiche del sottotipo meno aggressivo. Questo spiega perché i tumori pancreatici che si sviluppano direttamente dalle cellule dei dotti pancreatici, che rappresentavano circa un terzo dei tumori studiati, sono particolarmente aggressivi.
Allo stesso tempo, il risultato apre nuove prospettive per una terapia mirata e personalizzata del cancro del pancreas. “Bloccando le vie di segnale dell’interferone in vari siti, siamo stati in grado di rallentare in modo significativo la crescita del cancro nei topi a cui erano state trasferite cellule di cancro al pancreas umano. Tuttavia, la regolazione di questi segnali è estremamente complessa. Stiamo ora cercando modi per farlo”, dice Trumpp, spiegando gli ulteriori progressi della ricerca preclinica.
Fonte: Cancer Discov
