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Gli scienziati di Scripps Research hanno mappato in modo completo il modo in cui una classe chiave di proteine all’interno delle cellule regola i segnali provenienti dai recettori della superficie cellulare, per spiegare perchè le persone rispondono in modo diverso allo stesso farmaco.
Lo studio rivela, tra le altre cose, che le persone hanno comunemente varianti in queste proteine che fanno sì che le loro cellule rispondano in modo diverso quando viene stimolato lo stesso recettore cellulare, offrendo una spiegazione plausibile del motivo per cui le risposte delle persone agli stessi farmaci possono variare ampiamente.
I risultati, pubblicati il 1 ottobre su Cell, hanno posto le basi per una migliore comprensione dei ruoli complessi che queste proteine, note come proteine RGS, svolgono nella salute e nella malattia. Ciò a sua volta potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per una serie di condizioni.
“Prima di poter aggiustare le cose, è necessario sapere come si rompono e come funzionano normalmente e in questo studio è essenzialmente quello che abbiamo fatto per queste importanti proteine regolatrici”, afferma l’autore senior dello studio Kirill Martemyanov, Ph.D ., Professore e Presidente del Dipartimento di Neuroscienze presso il campus della Florida di Scripps Research.
Un pulsante di ripristino per i recettori cellulari
Le proteine RGS, scoperte circa 25 anni fa, forniscono una funzione di “freno” essenziale per una grande famiglia di recettori cellulari chiamati recettori accoppiati a proteine G.
I GPCR, recettori accoppiati alle proteine G, come è noto, controllano centinaia di importanti funzioni sulle cellule in tutto il corpo e sono stati implicati in dozzine di malattie, dai problemi cardiaci ai disturbi della vista e ai disturbi dell’umore. Di conseguenza, i GPCR costituiscono la più ampia singola categoria di bersagli farmacologici: più di un terzo dei farmaci approvati dalla FDA tratta le malattie legandosi ai GPCR e modificando le loro attività.
Quando i GPCR vengono attivati da ormoni o neurotrasmettitori, avviano cascate di segnalazione all’interno delle loro cellule ospiti, tramite proteine che trasportano segnali chiamate proteine G. Le proteine RGS (Regulator of G-Protein Signaling) funzionano disattivando le proteine G, interrompendo questa cascata di segnalazione. Questo meccanismo di chiusura limita la segnalazione della proteina G a una breve finestra di tempo e consente alle cellule di reimpostare e accettare nuovi segnali in arrivo. Senza di esso, il segnale avviato da GPCR rimane acceso in modo inappropriato e la segnalazione funzionale diventa disfunzionale.
“Una condizione che ho studiato in precedenza nella mia carriera riguarda la perdita della regolazione RGS nelle cellule che rilevano la luce nella retina“, dice Martemyanov. “I pazienti nati con questa condizione non possono smettere di percepire la luce, anche quando entrano in una stanza buia, e non possono seguire molto bene gli oggetti in movimento perché non hanno la normale frequenza di aggiornamento visivo. È facile immaginare quanto sarebbe devastante se hai avuto una perdita simile della regolazione RGS nel cuore o nel cervello dove il tempismo è così importante”.
Scansione dei “codici a barre” per indizi
I ricercatori hanno valutato individualmente alcune proteine RGS, ma nel nuovo studio, Martemyanov e colleghi hanno coperto scrupolosamente tutte e 20 le proteine RGS trovate nelle cellule umane, studiando come ognuna riconosce e regola selettivamente le sue controparti della proteina G. In tal modo i ricercatori hanno essenzialmente creato una tabella di marcia per il modo in cui i segnali GPCR vengono instradati nelle cellule.
“Questo riconoscimento selettivo delle subunità della proteina G risulta essere eseguito da pochi elementi in ciascuna proteina RGS – elementi organizzati in uno schema simile a un codice a barre“, afferma il primo autore dello studio Ikuo Masuho, PhD, scienziato del laboratorio Martemyanov.
In un’analisi dei genomi di oltre 100.000 persone, i ricercatori hanno mostrato in generale come le mutazioni e le variazioni comuni nelle regioni del codice a barre RGS possono interrompere il riconoscimento delle proteine G da parte delle proteine RGS o addirittura indurle a riconoscere le proteine G sbagliate. Il team ha anche dimostrato un esempio particolare, mostrando come le mutazioni nella proteina RGS nota come RGS16, che sono state collegate all’insonnia, fanno perdere il consueto riconoscimento delle proteine G.
“È chiaro che la variazione genetica nelle regioni del codice a barre RGS ha il potenziale per interrompere la normale segnalazione GPCR, per causare malattie o per creare differenze o tratti più sottili“, dice Martemyanov. “Ad esempio, può aiutare a spiegare perché individui diversi trattati con lo stesso farmaco mirato GPCR spesso differiscono ampiamente nelle loro risposte”.
Martemyanov e il suo team hanno scoperto che le regioni del codice a barre delle proteine RGS e le proteine G che regolano sono in continua evoluzione. Sono stati in grado di ricostruire proteine RGS “ancestrali” meno raffinate, sulla base di analisi di specie diverse. Da questi risultati sono stati in grado di elaborare principi per la creazione di proteine RGS “progettate” che regolano un insieme desiderato di proteine G.
Gli stessi principi potrebbero guidare lo sviluppo di farmaci che prendono di mira le proteine RGS per benefici terapeutici, un importante sforzo in corso nel campo GPCR. “I trattamenti che introducono nuove proteine RGS correttive nelle cellule potrebbero essere un’altra strada”, dice Martemyanov.
