Nuove scoperte suggeriscono che il morbo di Alzheimer ad esordio tardivo è guidato da cambiamenti epigenetici – come e quando determinati geni vengono attivati e disattivati - nel cervello.
I risultati dello studio sono stati pubblicati da Nature Genetics.
La ricerca guidata da Raffaella Nativio, ex ricercatrice associata di epigenetica, Shelley Berger, Professoressa di genetica, biologia e diologia cellulare e dello sviluppo e Direttrice dell’Istituto di epigenetica e Nancy Bonini, Professoressa di biologia cellulare e dello sviluppo, tutti della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania, ha utilizzato il tessuto cerebrale post-mortem per confrontare cellule cerebrali sane più giovani e più anziane con quelle con malattia di Alzheimer. Il team ha trovato prove che i regolatori epigenetici disabilitano i percorsi protettivi e abilitano i percorsi pre-malattia nelle persone con la malattia.
“Gli ultimi cinque anni hanno visto grandi sforzi per sviluppare terapie per curare la malattia di Alzheimer, ma purtroppo non sono riusciti nella clinica a curare gli esseri umani che soffrono di questa orribile malattia”, ha detto Berger. “Stiamo provando un approccio completamente diverso per rivelare i cambiamenti critici nelle cellule cerebrali e i nostri risultati mostrano che i cambiamenti epigenetici guidano la malattia”.
I cambiamenti epigenetici alterano l’espressione genica senza mutazione del DNA, ma piuttosto marcando le proteine che impacchettano e proteggono il DNA, chiamate istoni. Berger ha aggiunto: “L’attività dei regolatori epigenetici può essere inibita dai farmaci, e quindi siamo entusiasti che questo possa essere un tallone d’Achille dell’Alzheimer che può essere attaccato da nuove terapie”.
In questo studio, i ricercatori hanno integrato molti approcci all’avanguardia su larga scala di analisi di RNA, proteine ed epigenetica del cervello umano post mortem, per individuare i percorsi molecolari coinvolti nell’Alzheimer. Hanno trovato una sovraregolazione dei geni correlati alla trascrizione e alla cromatina, comprese le acetiltransferasi dell’istone centrale per i segni che aprono la cromatina (segni chiamati acetilazione della lisina 27 e 9 sull’istone H3, o H3K27ac e H3K9ac). Lo screening proteomico ha anche individuato questi segni come arricchiti nell’Alzheimer. I risultati sono stati testati funzionalmente in un modello di Drosophila, per dimostrare che l’aumento di questi segni ha esacerbato gli effetti associati alla malattia di Alzheimer.
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“Sulla base dei nostri risultati, c’è una riconfigurazione del panorama epigenomico”, ha detto Bonini. “ Ciò che è notevole è che il semplice moscerino della frutta Drosophila, in cui possiamo esprimere le proteine associate all’Alzheimer ed a cui possiamo conferire un effetto Alzheimer, conferma che i tipi specifici di cambiamenti all’epigenoma che prevediamo siano associati all’Alzheimer, esagerano la tossicità delle proteine dell’Alzheimer “.
Questi risultati suggeriscono che la malattia di Alzheimer implica una riconfigurazione del panorama epigenomico, con i segni H3K27ac e H3K9ac (istoni) che influenzano le vie della malattia interrompendo i cicli di feedback del gene della trascrizione e della cromatina. L’identificazione di questo processo evidenzia potenziali strategie per modulare questi segni per il trattamento della malattia in fase iniziale.
Questa ricerca ha sviluppato un precedente studio pubblicato dal team nel 2018. Come in questo studio, i ricercatori hanno confrontato il panorama epigenomico della malattia di Alzheimer con soggetti di controllo cognitivamente normali sia più giovani che anziani. Il team ha descritto l’arricchimento dell’intero genoma di un altro segno dell’acetilazione della lisina 16 sull’istone H4 (H4K16ac). H4K16ac è una modifica fondamentale nella salute umana perché regola le risposte cellulari allo stress e al danno al DNA. Il team ha scoperto che, mentre il normale invecchiamento porta ad aumentare H4K16ac in nuove posizioni lungo il genoma e ad un aumento dove è già presente, in grande contrasto, l’Alzheimer comporta perdite di H4K16ac in prossimità di geni legati all’invecchiamento e alla malattia.
“In generale, nello studio precedente abbiamo scoperto che alcuni segni di acetilazione proteggono il cervello durante il normale invecchiamento, mentre, sorprendentemente, nel nostro nuovo studio, abbiamo scoperto che altri segni di acetilazione guidano la malattia. Il passo successivo è identificare i meccanismi alla base dei percorsi protettivi e degradanti, che porteranno a un approccio più mirato per la terapia della malattia di Alzheimer “, ha detto Nativio.
Fonte: University of Pennsylvania
