Nuove inaspettate possibilità per la ricerca sugli antidolorifici da SARS-CoV-2

Immagine: la proteina spike su SARS-CoV-2 interferisce con la percezione del dolore. SEBASTIAN KAULITZKI / SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images.

L’autore di un nuovo studio sul dolore, Rajesh Khanna, Professore di Farmacologia presso l’ Università dell’Arizona, spiega:

“Immagina di essere infettato da un virus mortale che ti rende “impermeabile” al dolore. Quando ti rendi conto di essere infetto, è già troppo tardi: il virus si è diffuso in lungo e in largo. Recenti scoperte nel mio laboratorio suggeriscono che questo scenario potrebbe essere una delle ragioni per cui le persone infettate da SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, potrebbero diffondere la malattia senza saperlo.

La maggior parte degli studi fino ad oggi si sono concentrati su come il virus invade le cellule tramite la proteina ACE2 presente sulla superficie di molte cellule. Ma studi recenti, che non sono stati ancora sottoposti a revisione paritaria, suggeriscono che esiste un’altra via che il virus utilizza per infettare la cellula che gli consente di infettare il sistema nervoso. Ciò ha portato il mio gruppo di ricerca a scoprire un legame tra una particolare proteina cellulare e il dolore, un’interazione interrotta dal coronavirus SARS-CoV-2.

La nostra ricerca è stata ora sottoposta a peer-review e sarà pubblicata sulla rivista PAIN.

Sono uno scienziato che studia come le proteine ​​sulle cellule attivano segnali di dolore che vengono trasmessi attraverso il corpo al cervello. Quando queste proteine ​​sono attive, le cellule nervose parlano tra loro. Questa conversazione avviene a livelli assordanti nel dolore cronico. Quindi, studiando cosa causa il cambiamento dell’eccitabilità delle cellule nervose, possiamo iniziare a svelare come si instaura il dolore cronico. Questo ci consente anche di progettare modi per silenziare questa conversazione per attenuare o fermare il dolore cronico.

Vedi anche:Stimolazione del nervo vago direttamente dall’orecchio allevia il dolore cronico

Il mio laboratorio ha un interesse di vecchia data nella progettazione di alternative non oppioidi per la gestione del dolore.

Collegamento SARS-CoV-2 e dolore

Forse ti starai chiedendo come il mio laboratorio abbia iniziato a sondare la connessione tra SARS-CoV-2 e dolore. Siamo stati ispirati da due rapporti preliminari apparsi sul server di preprint BioRxiv che mostravano che le famigerate proteine ​​spike sulla superficie del virus SARS-CoV-2 si legavano a una proteina chiamata neuropilina-1. Ciò significa che il virus può anche utilizzare questa proteina per invadere le cellule nervose e attraverso la proteina ACE2.

Nell’ultimo anno, circa sei mesi prima che la pandemia prendesse piede, i miei colleghi ed io stavamo studiando il ruolo della neuropilina-1 nel contesto della percezione del dolore. Poiché la neuropilina-1, come il recettore ACE2, consentiva alla proteina spike di entrare nelle cellule, ci siamo chiesti se questo gateway alternativo potesse anche essere correlato al dolore.

In circostanze normali, la proteina neuropilina-1 controlla la crescita dei vasi sanguigni e la crescita e la sopravvivenza dei neuroni.

Tuttavia, quando la neuropilina-1 si lega a una proteina presente in natura chiamata fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A), innesca segnali di dolore. Questo segnale viene trasmesso attraverso il midollo spinale ai centri cerebrali superiori per provocare la sensazione che tutti conosciamo come dolore.

Fissando questo puzzle – neuropilina-1 e VEGF-A e neuropilina e spike – ci siamo chiesti se ci fosse un legame tra spike e dolore.

Ricerche precedenti hanno mostrato un legame tra VEGF-A e dolore. Per le persone con artrosi, ad esempio, gli studi hanno dimostrato che una maggiore attività del gene VEGF nei fluidi che lubrificano le articolazioni, come il ginocchio, è associata a punteggi di dolore più elevati.

Sebbene l’attività del gene della neuropilina-1 sia maggiore nei campioni biologici di pazienti COVID-19 rispetto ai controlli sani e l’attività del gene della neuropilina-1 sia aumentata nei neuroni sensibili al dolore in un modello animale di dolore cronico, il ruolo della neuropilina- 1 nel dolore non è mai stato esplorato fino ad ora.

In studi in vitro condotti nel mio laboratorio utilizzando cellule nervose, abbiamo dimostrato che quando spike si lega alla neuropilina-1 diminuisce la segnalazione del dolore, il che suggerisce che in un animale vivente avrebbe anche un effetto attenuante.

Quando la proteina spike si lega alla proteina neuropilina-1, blocca la proteina VEGF-A  e quindi dirotta il circuito del dolore di una cellula. Questo legame sopprime l’eccitabilità dei neuroni del dolore, portando a una minore sensibilità al dolore.

Dalla nebbia COVID-19 emerge un nuovo bersaglio del dolore

Se la nostra scoperta che il nuovo coronavirus sta attaccando le cellule attraverso una proteina associata al dolore e disabilitando la proteina può essere confermata negli esseri umani, potrebbe fornire un nuovo percorso per lo sviluppo di farmaci per il trattamento di COVID-19.

Una piccola molecola, chiamata EG00229 che prende di mira la neuropilina-1 era stata segnalata in uno studio del 2018. Questa molecola si lega alla stessa regione della proteina neuropilina-1 della proteina spike virale e del VEGF-A. Quindi io e i miei colleghi ci siamo chiesti se questa molecola fosse in grado di bloccare il dolore ed è stato così durante le simulazioni del dolore nei ratti. I nostri dati hanno riaffermato la convinzione della neuropilina-1 come un nuovo attore nella segnalazione del dolore.

Esiste il target della proteina neuropilina-1 per il trattamento del cancro: ad esempio, uno studio clinico di fase 1a su un anticorpo chiamato MNRP1685A (noto con il nome di prodotto Vesencumab) riconosce e si lega alla neuropilina-1 e blocca il legame del VEGF . Questo farmaco è stato per lo più ben tollerato dai malati di cancro, ma ha causato dolore piuttosto che bloccarlo.

I nostri studi identificano un approccio diverso perché abbiamo mirato a bloccare la proteina VEGF-A che innesca il dolore, che ha poi prodotto un sollievo dal dolore. Quindi il nostro lavoro preclinico qui descritto fornisce un fondamento logico per prendere di mira il sistema di segnalazione pro-dolore VEGF-A / NRP-1 in futuri studi clinici.

L’analisi della struttura della proteina del recettore della neuropilina-1 può consentire la progettazione di farmaci mirati a questo sito critico che controlla anche la crescita degli assoni, la sopravvivenza delle cellule, oltre al sollievo dal dolore.

Ad esempio, questi farmaci mirati al recettore della neuropilina-1 potrebbero potenzialmente bloccare l’infezione virale. Il test di diversi composti candidati, alcuni dei quali sulla lista generalmente considerata sicura dalla FDA, è attualmente in corso dal mio gruppo.

Fonte: The Conversation