Immagine: l’infezione da SARS-CoV-2 (verde, a sinistra) è inibita dal trattamento con 25HC (a destra). Credito: UC San Diego Health Sciences.
Non ci sono trattamenti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per COVID-19, l’infezione pandemica causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2.
Mentre diverse terapie vengono testate negli studi clinici, l’attuale standard di cura prevede la fornitura ai pazienti COVID 19 di liquidi e farmaci per ridurre la febbre. Per accelerare la ricerca di nuove terapie, i ricercatori stanno testando farmaci riproposti – medicinali già noti per essere sicuri per l’uso umano perché già approvati dalla FDA per altre condizioni – per la loro capacità di mitigare il virus.
I ricercatori della UC San Diego Health hanno recentemente riferito che le statine, farmaci per abbassare il colesterolo ampiamente utilizzati, sono associati a un rischio ridotto di sviluppare una grave malattia COVID-19, nonché a tempi di recupero più rapidi. Un secondo gruppo di ricerca presso la UC San Diego School of Medicine ha trovato prove che aiutano a spiegare perché: in breve, la rimozione del colesterolo dalle membrane cellulari impedisce al coronavirus di entrare.
Lo studio clinico, pubblicato il 15 settembre 2020 sull’American Journal of Cardiology, è stato condotto da Lori Daniels, MD, Prof. e Direttore dell’Unità di terapia intensiva cardiovascolare presso l’UC San Diego Health e da Karen Messer, Ph.D., Prof.ssa capo della Divisione di Biostatica e Bioinformatica del Dipartimento di Medicina di Famiglia e Sanità Pubblica.
Lo studio, pubblicato il 18 settembre 2020 su The EMBO Journal, è stato guidato da Tariq Rana, Ph.D., Prof. e capo della Divisione di Genetica nel Dipartimento di Pediatria presso la UC San Diego School of Medicine e il Moores Cancer Center.
I pazienti con COVID-19 che hanno assunto statine hanno avuto un esito migliore
Una molecola nota come ACE2 si trova come una maniglia sulla superficie esterna di molte cellule umane, dove aiuta a regolare e abbassare la pressione sanguigna. L’ACE2 può essere influenzata dalla prescrizione di statine e altri farmaci usati per le malattie cardiovascolari.
Ma, nel gennaio 2020, i ricercatori hanno scoperto un nuovo ruolo di ACE2: SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19, utilizza principalmente il recettore per entrare nelle cellule polmonari e stabilire infezioni respiratorie.
“Di fronte a questo nuovo virus all’inizio della pandemia, ci sono state molte ricerche su alcuni farmaci che influenzano l’ACE2, comprese le statine, per verificare se possono influenzare il rischio di COVID-19”, ha detto Daniels. “Avevamo bisogno di confermare se l’uso di statine ha o meno un impatto sulla gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 e determinare se era sicuro per i nostri pazienti continuare con i loro farmaci”.
Per fare ciò, Daniels, Messer e il team hanno analizzato retrospettivamente le cartelle cliniche elettroniche di 170 pazienti con COVID-19 e 5.281 pazienti di controllo COVID negativi ricoverati presso l’UC San Diego Health tra febbraio e giugno 2020. Hanno raccolto dati anonimi che includevano gravità della malattia, durata della degenza ospedaliera, esito e uso di statine, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB), entro 30 giorni prima del ricovero ospedaliero.
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Tra i pazienti con COVID-19, il 27% assumeva attivamente statine al momento del ricovero, mentre il 21% era in terapia con un ACE inibitore e il 12% con un ARB. La durata mediana della degenza ospedaliera è stata di 9,7 giorni per i pazienti con COVID-19.
I ricercatori hanno scoperto che l’uso di statine prima del ricovero ospedaliero per COVID-19 era associato a una riduzione di oltre il 50% del rischio di sviluppare COVID-19 grave, rispetto a quelli con COVID-19, ma che non assumevano statine. Inoltre, i pazienti con COVID-19 che stavano assumendo statine prima del ricovero si sono ripresi più velocemente di quelli che non assumevano farmaci per abbassare il colesterolo.
“Abbiamo scoperto che le statine non sono solo sicure, ma potenzialmente protettive contro una grave infezione da COVID-19“, ha detto Daniels. “Le statine in particolare possono inibire l’infezione da SARS-CoV-2 attraverso i noti effetti anti-infiammatori e le capacità di legame in quanto ciò potrebbe potenzialmente arrestare la progressione del virus”.
Questo studio iniziale era relativamente piccolo e si concentrava su un unico sistema sanitario. Andando avanti, Daniels sta collaborando con l’American Heart Association per analizzare migliaia di pazienti in tutto il paese per corroborare i dati che ha sviluppato a livello locale.
“Dico ai miei pazienti che assumono statine, ACE inibitori o altri ARB di continuare ad assumerli”, ha detto il ricdercatore. “I timori di COVID-19 non dovrebbero essere un motivo per interrompere il trattamento, semmai i nostri risultati dovrebbero incentivare queste persone a continuare con i loro farmaci”.
Il drenaggio del colesterolo dalle membrane cellulari blocca l’ingresso di SARS-CoV-2
Le statine non erano ancora sul radar di Rana quando ha iniziato lo studio pubblicato su EMBO Journal circa sei mesi fa. All’inizio, il suo team era semplicemente curioso di vedere quali geni sono “attivati” nelle cellule polmonari umane in risposta all’infezione da SARS-CoV-2.
“Un gene chiamato CH25H era “incandescente“, ha detto Rana. CH25H codifica un enzima che modifica il colesterolo. “Mi sono emozionato perché con l’HIV, Zika e pochi altri, sappiamo che CH25H blocca la capacità del virus di entrare nelle cellule umane”.
Ecco cosa succede all’interno delle nostre cellule: l’attività enzimatica di CH25H produce una forma modificata di colesterolo chiamata 25-idrossicolesterolo (25HC). A sua volta, il 25HC attiva un altro enzima chiamato ACAT, che si trova all’interno delle cellule del reticolo endoplasmatico. ACAT quindi esaurisce il colesterolo accessibile sulla membrana cellulare. È un processo che si verifica normalmente e che viene potenziato durante alcune infezioni virali.
Il team si è messo subito al lavoro esaminando 25HC nel contesto di SARS-CoV-2 da diverse angolazioni. Ha esplorato cosa succede alle cellule polmonari umane in laboratorio con e senza trattamento con 25HC. il risultato: 25HC inibiva la capacità del virus di entrare nelle cellule, bloccando quasi completamente l’infezione.
“La differenza tra le cellule non trattate e quelle trattate con 25HC era come il giorno e la notte”, ha detto Rana.
Mentre SARS-CoV-2 utilizza il recettore ACE2 per agganciarsi inizialmente a una cellula, lo studio di Rana suggerisce che il virus ha bisogno anche di colesterolo (normalmente presente nelle membrane cellulari) per fondersi ed entrare nella cellula. 25HC porta via molto di quel colesterolo di membrana, prevenendo l’ingresso virale.
In modo simile, le statine sono probabilmente utili nel prevenire o ridurre la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 perché, sebbene intese a rimuovere il colesterolo dai vasi sanguigni, rimuovono anche il colesterolo dalle membrane cellulari. Di conseguenza, il coronavirus non può entrare.
“Questo sta già accadendo nel nostro corpo su base regolare, quindi forse abbiamo solo bisogno di dargli una spinta, con statine o con altri mezzi, per resistere meglio ad alcuni virus”, ha detto Rana. “Se può essere sviluppato in un terapeutico, 25HC potrebbe funzionare anche meglio come antivirale rispetto alle statine. Questo perché agisce specificamente sul colesterolo nelle membrane cellulari, piuttosto che sul colesterolo in tutto il corpo. Come tutti i farmaci, le statine possono causare effetti collaterali negativi, inclusi problemi digestivi e dolori muscolari e potrebbero non essere un’opzione per molte persone con COVID-19″.
Inoltre, mentre alcuni studi precedenti suggerivano che le statine possono anche aumentare i livelli di ACE2, il che potrebbe consentire un ingresso più virale, il team di Rana non ha visto un aumento del recettore in risposta a 25HC.
Le statine sono approvate dalla FDA per uso umano, ma 25HC è un prodotto naturale attualmente disponibile solo per il lavoro di laboratorio. Rana e il team prevedono di continuare a ottimizzare 25HC come potenziale agente antivirale.
Rimangono molti passaggi da fare prima che 25HC possa essere testato in studi clinici sull’uomo.
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