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Per più di un decennio, gli scienziati hanno accettato che il colesterolo, un componente chiave delle membrane cellulari, non influisse in modo uniforme su membrane di diverso tipo. Ma un nuovo studio condotto dall’assistente Professor Rana Ashkar del Dipartimento di Fisica della Virginia Tech rileva che il colesterolo aderisce effettivamente ai principi biofisici.
I risultati dello studio, pubblicati di recente negli Atti della National Academy of Sciences, hanno implicazioni di vasta portata nella comprensione generale della malattia, nella progettazione dei metodi di somministrazione dei farmaci e in molte altre applicazioni biologiche che richiedono ipotesi specifiche sul ruolo del colesterolo nelle cellule.
“È noto che il colesterolo promuove un “imballaggio” molecolare più stretto nelle membrane cellulari, ma i rapporti su come irrigidisce le membrane sono contrastanti. In questo lavoro, dimostriamo che, a livello di nanoscala, il colesterolo provoca effettivamente l’irrigidimento della membrana, come previsto dalle leggi fisiche. Questi risultati influenzano la nostra comprensione della funzione biologica del colesterolo e del suo ruolo nella salute e nella malattia”, dice Rana Ashkar, membro della facoltà del Virginia Tech College of Science.
Secondo lo studio, le membrane cellulari sono sottili strati di molecole grasse che definiscono i confini delle cellule e regolano varie funzioni biologiche, incluso il modo in cui i virus si diffondono e il modo in cui le cellule si dividono.” Per abilitare tali funzioni, le membrane dovrebbero essere in grado di piegarsi e consentire cambiamenti di forma. Questa propensione alla flessione è determinata da quanto sono compattati i blocchi molecolari; un imballaggio più stretto si traduce in membrane più rigide che non possono piegarsi così facilmente”, ha aggiunto Ashkar.
L’impatto del colesterolo sulle membrane cellulari a livello molecolare
Il colesterolo si trova in quantità elevate in pancetta, uova, formaggio e molti altri cibi di conforto. Mentre troppo colesterolo può danneggiare il corpo, quantità regolate di colesterolo nelle membrane cellulari sono assolutamente necessarie per il normale funzionamento delle cellule. Anomalie nelle quantità di colesterolo sono spesso associate a varie condizioni di malattia.
Oltre al colesterolo, le nostre membrane cellulari sono formate principalmente da lipidi, che sono piccole molecole grasse che si autoassemblano in strutture a doppio strato quando sono presenti nell’acqua – e quasi il 60% del corpo umano è costituito da acqua. Insieme, lipidi e colesterolo formano le barriere che definiscono le nostre cellule e regolano lo scambio cellulare dei nutrienti.
A livello molecolare, il colesterolo possiede una struttura liscia e rigida. Quando interagisce con le nostre membrane cellulari, si blocca proprio tra i lipidi, il che si traduce in una membrana più densa. Secondo le relazioni struttura-proprietà, ciò si tradurrebbe naturalmente in una membrana più rigida.
Tuttavia, negli ultimi 10 anni circa, fisici e biologi hanno ipotizzato che il colesterolo non avesse quasi alcun effetto sulla rigidità delle membrane formate da lipidi cis-insaturi, un tipo comune di lipidi presenti nelle nostre cellule, nonostante il suo effetto ben documentato sull’ imballaggio lipidico.
“Lo studio ha sfidato la nostra comprensione di ciò che il colesterolo fa alle membrane cellulari”, ha detto Ashkar. “Inoltre contraddice le relazioni standard struttura-proprietà nei materiali autoassemblati”.
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Queste percezioni sono importanti perché in circostanze ideali, le membrane cellulari dovrebbero mantenere una struttura semirigida: abbastanza rigida da mantenere la sua forma, ma abbastanza flessibile da consentire il movimento dinamico delle proteine di segnalazione e dei domini funzionali. Idee sbagliate su come il colesterolo irrigidisce le membrane cellulari influiscono sulla nostra comprensione della funzione della membrana.
Inizialmente i dati non avevano molto senso, ma scavando più a fondo, Ashkar trovò una chiara spiegazione di come i materiali morbidi potessero “apparentemente” mostrare proprietà diverse, a seconda dei parametri del metodo di osservazione. Ashkar ha scoperto che su brevi periodi e scale temporali su cui si verificano importanti eventi di segnalazione – stiamo parlando di nanometri e nanosecondi – ci si aspetterebbe che il colesterolo aggiunto inducesse l’irrigidimento della membrana.
Per contraddire una dottrina consolidata nella scienza è necessario più di un semplice insieme di punti dati. “Abbiamo trovato questi risultati qualche tempo fa, ma sono stati accolti con scetticismo perché sono così contrari alle nozioni esistenti”, ha detto Ashkar.
I primi test di Ashkar hanno utilizzato la spettroscopia spin-eco dei neutroni, una sonda unica che consente lo studio di materiali su scala nanometrica. Questi esperimenti sono stati eseguiti presso le due principali strutture di diffusione dei neutroni negli Stati Uniti, il NIST Center for Neutron Research e lo Spallation Neutron Source presso l’Oak Ridge National Laboratory.
Ashkar ha rafforzato le sue prove con simulazioni di modelli al computer, in collaborazione con George Khelashvilli, un assistente Professore presso il Dipartimento di Fisiologia e Biofisica di Weill Cornell Medicine e ha ulteriormente convalidato i risultati sperimentali con recenti misurazioni di risonanza magnetica nucleare, in collaborazione con Michael Brown, un Professore di chimica e biochimica presso l’Università dell’Arizona. La coerenza dei dati in tutti e tre i metodi ha fornito prove complete per l’ipotesi di Ashkar e ha confermato le relazioni standard struttura-proprietà nelle membrane lipidiche.
“Questi risultati richiedono una rivalutazione dei costrutti esistenti di come il colesterolo colpisce le membrane lipidiche“, ha detto Ashkar. “Se non abbiamo le giuste ipotesi, non possiamo fare le giuste previsioni e non avremo il giusto design per il trattamento di virus, malattie o altre anomalie biologiche”.
