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Una collaborazione internazionale di ricercatori in oltre 80 paesi è giunta alla conclusione che è improbabile che la clorochina (CQ) e l’idrossiclorochina (HCQ) forniscano un beneficio clinico contro COVID-19.
In un nuovo articolo di commento scritto in collaborazione con il Direttore fondatore di Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., un gruppo di scienziati descrive diversi studi recenti su Organ Chips umani e altri modelli multi-tissutali in vitro, topi, criceti e primati non umani, che indicano chiaramente che questi farmaci non hanno l’efficacia suggerita da risultati precedenti ottenuti da studi in vitro con linee cellulari in coltura.
Il documento è stato pubblicato oggi su Nature Communications.
“Data l’urgenza di trovare un trattamento per COVID-19, riproporre i farmaci esistenti è un approccio più rapido rispetto allo sviluppo di farmaci completamente nuovi. Ma, come abbiamo visto, l’hype intorno all’idrossiclorochina e alla clorochina come potenziali terapie era basato su studi che non rifletteva accuratamente i loro effetti sugli esseri umani “, ha detto Ingber, che è anche il Judah Folkman Professore di Biologia Vascolare presso la Harvard Medical School e il Boston Children’s Hospital e Professore di Bioingegneria presso la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (MARI). “Pubblicizzarli come ‘farmaci miracolosi’ prima che fossero stati sottoposti a una valutazione approfondita e sistematica è stato estremamente dannoso per la lotta contro COVID-19″, aggiunge il ricercatore.
Nel febbraio 2020, mentre l’epidemia di COVID-19 stava guadagnando velocità, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha convocato un gruppo di lavoro ad hoc di scienziati per incoraggiare l’accesso ai dati aperti, aiutare a evitare la duplicazione degli sforzi e ridurre la dipendenza dalla sperimentazione animale nella ricerca per trattamenti per l’infezione da SARS-CoV-2. Studi preliminari condotti utilizzando cellule Vero in coltura, derivate da cellule renali estratte da una scimmia vafricana, hanno suggerito che i farmaci CQ e HCQ potrebbero ridurre la probabilità o la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2. Tuttavia, è ben noto che le cellule coltivate in laboratorio, soprattutto da una specie non umana, sono un misero proxy per il corpo umano.
I topi vengono regolarmente utilizzati per testare potenziali farmaci, ma questi animali sono naturalmente resistenti a SARS-CoV-2 e di conseguenza, o il virus deve essere adattato per essere più infettivo o lo stato naturale dei topi deve essere modificato per consentire l’infezione, entrambi le situazioni potrebbero compromettere la rilevanza dei risultati ottenuti da questi studi. Tuttavia, il lavoro del coautore Matthew Frieman, Ph.D. Professore associato di microbiologia e immunologia presso la University of Maryland School of Medicine ha dimostrato che quando i topi sono stati iniettati con CQ o HCQ, quindi esposti a un ceppo SARS-CoV adattato al topo, l’infiammazione polmonarenei topi trattati è stata ridotta rispetto ai topi non trattati. Tuttavia, non c’era alcuna differenza nella quantità di virus presente nei loro polmoni, suggerendo che CQ e HCQ non hanno prodotto un effetto antivirale efficace in vivo.
Nel tentativo di fornire dati più accurati sulla potenziale attività di questi farmaci negli esseri umani rispetto a quelli che potrebbero essere ottenuti da cellule o topi in vitro, i coautori del nuovo documento hanno supervisionato progetti di ricerca in diversi paesi che hanno valutato l’attività anti-SARS di HCQ e CQ in chip di organi umani e altri modelli di tessuto umano in vitro più complessi, nonché criceti e due specie di primati non umani.
Chip di polmoni umani sviluppati presso il Wyss Institute e commercializzati da Emulate, Inc. sono stati utilizzati per testare l’effetto di CQ sulle cellule polmonari infettate con pseudovirus SARS-CoV-2 (particelle di lentivirus progettate per esprimere la proteina spike SARS-CoV-2). CQ non ha inibito in modo significativo la replicazione dei virus pseudotipati SARS-CoV-2 Spike nelle cellule polmonari e scoperte più recenti hanno confermato che anche l’HCQ è inefficace. Nel frattempo, in Francia, un gruppo di ricerca presso Inserm ha sviluppato un altro sistema modello umano in vitro complesso chiamato MucilAir, che è derivato da cellule nasali o bronchiali primarie differenziate e coltivate sotto un’interfaccia aria / liquido. In linea con i risultati del Wyss Institute, Inserm ha concluso che l’HCQ non inibisce in modo significativo l’infezione da SARS-CoV-2 nel modello di tessuto respiratorio umano.
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A differenza dei topi, i criceti sono naturalmente suscettibili al virus SARS-CoV-2 e quindi forniscono un modello di roditore più accurato dell’infezione umana. Gruppi indipendenti della Katholieke Universiteit (KU) Leuven, Belgio e Rocky Mountain Laboratories (RML) nel Montana, Stati Uniti, hanno studiato gli effetti dell’HCQ nei criceti, da solo o in combinazione con l’azitromicina, un antibiotico che si presumeva anche per trattare COVID-19 negli esseri umani. Negli studi KU Leuven, i criceti infetti a cui è stato somministrato solo HCQ non hanno mostrato una riduzione significativa dell’RNA virale rilevabile nei polmoni e i criceti a cui è stato somministrato HCQ con azitromicina hanno mostrato un aumento di 3 volte dell’RNA virale. Gli studi RML hanno testato l’efficacia dell’HCQ sia come profilassi per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 che come trattamento post-infezione e non hanno rivelato differenze significative nell’infezione.
Testare farmaci su primati non umani è un grande passo avanti e due gruppi di ricerca hanno valutato l’effetto dell’HCQ sull’infezione da SARS-CoV-2 in due diverse specie di primati. I ricercatori dell’ Inserm hanno studiato i macachi cynomolgus e non hanno riscontrato alcun significativo beneficio antivirale o clinico dell’HCQ se somministrato a scopo profilattico o dopo l’infezione, a diverse dosi e con o senza azitromicina. La carica virale nel tratto respiratorio degli animali, le lesioni osservate dalla TAC del torace ed i segni clinici erano comparabili nei gruppi trattati rispetto a quelli non trattati. I ricercatori di RML hanno condotto studi simili sui macachi rhesus e hanno scoperto che gli animali nei gruppi di controllo e trattati con HCQ hanno sviluppato una malattia da lieve a moderata simile sia quando l’HCQ è stato somministrato sia a scopo profilattico che dopo l’infezione.
“Il fatto che tutti questi studi in diversi modelli abbiano prodotto gli stessi risultati è una prova davvero convincente che è molto improbabile che questi farmaci siano efficaci sugli esseri umani, e dovremmo investire il nostro tempo ed energie nell’esplorare altre opzioni”, ha detto Frieman.
Il Wyss Institute sta anche collaborando con il laboratorio di Frieman a un progetto finanziato dal DARPA per identificare e testare ulteriori farmaci che possono essere riutilizzati per trattare o prevenire COVID-19.
Fonte: Nature
