Nuovo approccio terapeutico promettente per la sclerosi multipla

Immagine: Anti-Reelin è un approccio terapeutico che mira selettivamente alla barriera vascolare, bloccando l’infiltrazione di cellule infiammatorie, la demielinizzazione e, di conseguenza, la paralisi. Credito: UT Southwestern Medical Center.

Nella sclerosi multipla (SM), il reclutamento di cellule immunitarie nel cervello contribuisce alla neuroinfiammazione e alla conseguente demielinizzazione. Gli attuali approcci per inibire l’infiltrazione cellulare hanno dimostrato di avere effetti terapeutici ma presentano complicazioni. In questo studio, Calvier et al. hanno dimostrato che la proteina Reelin potrebbe essere un bersaglio terapeutico nella SM. Reelin è risultata aumentata durante le recidive nel siero di pazienti con SM recidivante-remittente. L’esaurimento della Reelin genetica in un modello murino di SM ha impedito lo stravaso dei monociti e ha impedito la paralisi. Utilizzando un approccio farmacologico, gli autori hanno dimostrato che l’inibizione di Reelin a scopo profilattico o terapeutico ha avuto un effetto terapeutico nei topi, suggerendo che l’inibizione di Reelin potrebbe essere efficace per il trattamento della SM.

“In un modello animale di sclerosi multipla (SM), la riduzione dei livell di una proteina prodotta nel fegato ha protetto in modo significativo dallo sviluppo dei sintomi caratteristici della malattia e ha promosso il recupero negli animali sintomatici”, riferiscono gli scienziati della UTSW.

Riferiscono gli autori: “La neuroinfiammazione come risultato del reclutamento delle cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale (SNC) è un meccanismo patogeno chiave della sclerosi multipla (SM). Tuttavia, gli attuali interventi antinfiammatori che impoveriscono le cellule immunitarie o mirano direttamente al loro traffico nel SNC possono avere gravi effetti collaterali, evidenziando la necessità di migliori strategie immunomodulatorie. Abbiamo rilevato un aumento delle concentrazioni di Reelin nel siero dei pazienti con SM, con conseguente aumento della permeabilità endoteliale ai leucociti attraverso una maggiore espressione mediata dal fattore nucleare κB delle molecole di adesione vascolare. Abbiamo quindi studiato il potenziale profilattico e terapeutico dell’immunodeplezione di Reelin nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) e ulteriormente convalidato i risultati nei topi knockout di Reelin. La rimozione del plasma Reelin mediante entrambi gli approcci ha protetto contro la neuroinfiammazione e ha in gran parte abolito le conseguenze neurologiche riducendo la permeabilità endoteliale e l’accumulo di cellule immunitarie nel SNC. I nostri risultati suggeriscono l’esaurimento di Reelin come approccio terapeutico con un buon margine di sicurezza intrinseco per il trattamento della SM e di altre malattie in cui lo stravaso dei leucociti è un fattore importante di patogenicità”.

I risultati, pubblicati oggi online da Science Translational Medicine, potrebbero portare a una nuova strategia di trattamento per questa malattia neurologica e altre condizioni caratterizzate da infiammazione cronica.

Nel 1997, i ricercatori hanno scoperto una proteina secreta nel cervello chiamata Reelin. Il lavoro successivo ha dimostrato che Reelin sembra aiutare il cervello a organizzarsi durante lo sviluppo e assistere nella formazione di connessioni tra le cellule cerebrali durante l’età adulta. Tuttavia, man mano che i ricercatori hanno appreso di più su Reelin, hanno scoperto che grandi quantità di essa vengono prodotte nel fegato e che le cellule che rivestono i vasi sanguigni hanno recettori per questa proteina.

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Uno studio del 2016 di Joachim Herz, MD, Direttore del Center for Translational Neurodegeneration Research e Professore nei dipartimenti di genetica molecolare, neurologia e neuroterapia e neuroscienze presso la UTSW e dei suoi colleghi,ha dimostrato che i livelli di esaurimento del Reelin circolante proteggevano i topi dall’aterosclerosi. Indagando più a fondo nel meccanismo alla base di questo fenomeno, i ricercatori hanno scoperto che Reelin sembra regolare la produzione di molecole di adesione sulle pareti dei vasi sanguigni che catturano i monociti circolanti, un tipo di cellula immunitaria che induce l’infiammazione. Quando gli scienziati hanno ridotto Reelin nei modelli animali, anche i livelli di queste molecole di adesione sono diminuiti, impedendo loro di catturare i monociti e causare infiammazioni.

Chiedendosi se Reelin gioca un ruolo simile in altre malattie infiammatorie, Herz, insieme a Laurent Calvier, Ph.D., un istruttore del dipartimento di genetica molecolare presso la UTSW e i loro colleghi hanno studiato il ruolo di questa proteina nella SM, una malattia neurodegenerativa che colpisce  2,3 milioni di persone in tutto il mondo. Hanno iniziato esaminando le concentrazioni ematiche di Reelin in pazienti con SM recidivante-remittente, la forma più comune della malattia. I ricercatori hanno scoperto che mentre le concentrazioni di Reelin erano all’incirca le stesse nei pazienti in remissione rispetto a quelli senza la malattia, le concentrazioni erano elevate nei pazienti durante la ricaduta. Questi risultati suggeriscono che i livelli di Reelin circolanti potrebbero essere correlati alla gravità e agli stadi della SM e che abbassare i livelli di Reelin potrebbe essere un nuovo modo per trattare la Sclerosi Multipla.

Indagando ulteriormente, Herz, Calvier e i loro colleghi hanno lavorato con topi affetti da una malattia chiamata encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), una condizione che imita la SM umana. Quando questi animali sono stati geneticamente modificati in modo che i ricercatori potessero controllare la produzione di Reelin, hanno scoperto che l’eliminazione di questa proteina ha sostanzialmente mitigato la paralisi tipica della malattia o addirittura eliminata del tutto, a differenza dei topi con livelli normali di Reelin. Questi effetti sembravano derivare dalla mancanza di adesione dei monociti sulle pareti dei vasi sanguigni degli animali modificati, che impediva l’ingresso nel sistema nervoso centrale.

I ricercatori hanno avuto un ulteriore successo nel prevenire la paralisi quando gli animali inalterati con EAE hanno ricevuto anticorpi che hanno inattivato Reelin. Questa strategia è stata efficace anche negli animali che già mostravano i sintomi della malattia – una situazione che imita più da vicino i pazienti umani con diagnosi di SM – riducendo la gravità della paralisi e promuovendo la guarigione.

Herz e Calvier suggeriscono che ridurre la capacità delle cellule immunitarie di accumularsi e causare infiammazione alterando i livelli di Reelin potrebbe rappresentare una nuova strategia per il trattamento dei pazienti con SM, una malattia per la quale esistono diversi farmaci efficaci che tuttavia possono avere significativi effetti collaterali. “Inoltre”, dicono gli autori, “la riduzione di Reelin potrebbe alterare il corso di molte altre condizioni contrassegnate da infiammazione cronica, tra cui la psoriasi, il morbo di Crohn e l’artrite reumatoide“.

“Pensiamo di poter utilizzare questo intervento per una vasta gamma di malattie infiammatorie che sono state difficili da affrontare terapeuticamente”, dice Herz. “Siamo ora in fase di test su modelli animali per queste malattie umane. In preparazione per futuri studi clinici sull’uomo, stiamo anche lavorando per umanizzare un anticorpo monoclonale in grado di eliminare Reelin dal sangue umano“.

Fonte: Science