Terapia genica per invertire la fibrosi polmonare associata all’invecchiamento

La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia potenzialmente letale per la quale attualmente non esiste una cura e che è associata a determinate mutazioni o all’età avanzata. Il gruppo Telomeres and Telomerase presso il Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO) aveva precedentemente sviluppato una terapia efficace per i topi con fibrosi causata da difetti genetici. Ora i ricercatori dimostrano che la stessa terapia può essere utilizzata con successo per trattare i topi con fibrosi legata all’età.

“Per quanto riguarda gli esseri umani, i nostri risultati indicano che potrebbe essere possibile ideare un trattamento per prevenire lo sviluppo della fibrosi polmonare associata all’invecchiamento“, afferma Maria Blasco.

Il trattamento testato sui topi è una terapia genica che attiva la produzione di telomerasi nell’organismo. La telomerasi è un enzima che ripara i telomeri all’estremità dei cromosomi. Secondo Blasco, questa terapia è stata molto efficace nei modelli animali e non sono stati osservati effetti collaterali.

Disfunzione dei telomeri che porta alla fibrosi polmonare

La fibrosi polmonare colpisce circa 8.000 persone in Spagna. In questa malattia, il tessuto polmonare diventa rigido e i pazienti sviluppano una progressiva mancanza di respiro. Si pensa che sia causata da una combinazione di fattori genetici e ambientali. L’esposizione a sostanze tossiche gioca un ruolo importante, ma perchè la malattia si manifesti, il ​​paziente deve essere in età avanzata o avere una condizione genetica sottostante.

Il team CNIO aveva già dimostrato in studi precedenti che i fattori genetici sono associati alla disfunzione dei telomeri che sono strutture che proteggono le estremità dei cromosomi in tutte le cellule.

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Nel 2015, il team ha generato un modello animale per la fibrosi polmonare, un topo a cui, tra le altre caratteristiche, mancava il gene della telomerasi. In questo modello murino, le cellule alveolari di tipo II o gli pneumociti di tipo II, importanti per la rigenerazione del tessuto polmonare, alla fine muoiono a causa della disfunzione dei telomeri. Di conseguenza, i topi sviluppano una fibrosi polmonare aggressiva perché l’epitelio respiratorio non può rinnovarsi periodicamente; questa periodica rigenerazione mantiene il tessuto sano e libero da possibili danni causati da sostanze nocive aerodisperse.

Fibrosi legata all’età

Il modello murino privo del gene telomerasi imita fedelmente la malattia umana causata dalle mutazioni che interessano i telomeri. Tuttavia, mutazioni specifiche si trovano in relativamente pochi casi di fibrosi polmonare. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, nulla indica una specifica mutazione, ma tutti i pazienti hanno qualcosa in comune: un’età avanzata.

In effetti, i telomeri possono diventare difettosi attraverso il semplice processo di invecchiamento. Il team guidato da Blanco ha svolto ricerche innovative sui telomeri e sul processo di invecchiamento. I telomeri sono strutture proteiche che ricoprono le estremità dei cromosomi; si accorciano con ogni divisione cellulare. Dopo molti cicli di divisione cellulare nel corso della vita di un individuo, diventano così brevi da non poter più proteggere i cromosomi. Le cellule interpretano questo come un errore e smettono di dividersi in modo che il tessuto non possa più rigenerarsi.

Nel documento ora pubblicato, i ricercatori mostrano che la disfunzione dei telomeri associata all’invecchiamento si verifica nelle cellule alveolari di tipo II, che svolgono un ruolo primario nella rigenerazione del tessuto polmonare. Il team ha così trovato le basi molecolari del legame tra fibrosi polmonare e invecchiamento, un legame che è chiaramente visibile in ambito clinico.

Perdita di surfattante polmonare

Il nuovo studio descrive in dettaglio gli effetti dell’invecchiamento sul tessuto polmonare . Uno di questi effetti è che le cellule alveolari di tipo II smettono di fare il loro lavoro.

Oltre a rigenerare i tessuti, queste cellule producono e rilasciano un complesso lipidico-proteico chiamato surfattante polmonare che facilita il lavoro meccanico svolto dai polmoni. “Il tessuto polmonare deve espandersi quando inspiriamo, da sei a dieci volte al minuto, il che significa un grande sforzo fisico. Il tensioattivo polmonare svolge un ruolo importante nella lubrificazione del tessuto polmonare, nel mantenimento della sua elasticità e nella riduzione della quantità di lavoro necessaria per espanderlo e contrarlo. Se i pneumociti di tipo II non riescono a rigenerarsi, il tensioattivo non viene prodotto, il che si traduce in rigidità polmonare e fibrosi “, afferma Jesús Pérez-Gil dell’Università Complutense di Madrid, che ha partecipato allo studio e il cui team è esperto in questo campo.

“Abbiamo osservato una relazione molto chiara tra lo stato dei telomeri nei pneumociti di tipo II, la produzione di surfattante polmonare e lo sviluppo della fibrosi negli animali “, aggiunge Pérez-Gil. “In questo studio affrontiamo gli effetti sui telomeri a livello molecolare, i cambiamenti biologici e fisici nelle cellule e nei tessuti e le conseguenze per la salute dell’animale, dell’intero organismo.”, indica Sergio Piñeiro, primo autore dello studio.

Una terapia per tutti i tipi di fibrosi

Nel 2018, il gruppo CNIO ha sviluppato una terapia genica che ha invertito la fibrosi polmonare nei topi privi del gene telomerasi. Questa terapia era basata sull’attivazione temporanea dell’espressione della telomerasi. Un virus utilizzato come vettore del gene della telomerasi è stato iniettato per via endovenosa nei topi. L’effetto – cellule alveolari di tipo II con telomeri lunghi – era temporaneo, ma la rigenerazione del tessuto polmonare è stata indotta con successo.

La stessa terapia è stata ora utilizzata nei topi anziani. E ha funzionato anche in loro. “La terapia genica che attiva la telomerasi ha impedito lo sviluppo della fibrosi in tutti i topi, compresi quelli senza alterazioni genetiche che hanno subito solo un invecchiamento fisiologico”, spiega Blasco.

Ciò estende la possibilità di una cura per la fibrosi polmonare a praticamente tutti i casi di fibrosi, come concludono i ricercatori nel loro articolo: “Questi risultati contribuiscono a una migliore comprensione dell’importanza del gene della telomerasi come potenziale bersaglio per futuri approcci terapeutici nella fibrosi polmonare idiopatica”.

Lo studio è stato finanziato dal Ministero spagnolo della Scienza, dell’Innovazione e delle Università, dall’Istituto Sanitario Carlos III, dalla Comunità di Madrid, dalla Fondazione Botín e dal Banco Santander attraverso la Santander Universidades e dalla World Cancer Research.