Immagine: la metilazione dell’istone (barriera H3K36me3) da parte di NSD2 promuove le funzioni dei geni coinvolti nella proliferazione cellulare. NSD2 diminuisce nelle cellule senescenti, che causa alterazione dell’epigenoma e l’espressione genica provoca una perdita di proliferazione cellulare e risposta sierica. Credit:Professor Mitsuyoshi Nakao.
Stiamo progredendo verso un’era in cui l’invecchiamento potrà essere controllato.
I ricercatori dell’Università di Kumamoto in Giappone hanno utilizzato un’analisi genetica completa per scoprire che l’enzima NSD2, noto per regolare le azioni di molti geni, funziona anche per bloccare l’invecchiamento cellulare.
I loro esperimenti hanno rivelato che: 1) l’inibizione della funzione NSD2 nelle cellule normali porta a una rapida senescenza e 2) che c’è una marcata diminuzione della quantità di NSD2 nelle cellule senescenti.
I ricercatori ritengono che i loro risultati aiuteranno a chiarire i meccanismi dell’invecchiamento, lo sviluppo di metodi di controllo per mantenere la funzionalità dell’NSD2 e la fisiopatologia correlata all’età.
Man mano che le cellule del corpo continuano a dividersi (riproduzione cellulare), la loro funzione alla fine diminuisce e smettono di crescere. Questa senescenza cellulare è un fattore importante per la salute e la longevità. L’invecchiamento cellulare può anche essere stimolato quando il DNA genomico è danneggiato da stress fisico, come radiazioni o raggi ultravioletti o da stress chimico che si verifica con determinati farmaci. Tuttavia, i meccanismi dettagliati dell’invecchiamento sono ancora sconosciuti. L’invecchiamento cellulare può essere utile quando una cellula diventa cancerosa; previene le alterazioni maligne provocando senescenza cellulare. D’altra parte, rende molte malattie più probabili con l’età. È quindi importante che l’invecchiamento cellulare sia adeguatamente controllato.
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Sebbene le cellule senescenti perdano la loro capacità proliferativa, recentemente è diventato chiaro che le cellule senescenti secernono varie proteine che agiscono sulle cellule circostanti per promuovere l’infiammazione cronica e lo sviluppo del cancro. Poiché le cellule senescenti sono più attive del previsto, si ritiene che l’invecchiamento cellulare sia responsabile dell’invecchiamento dell’intero corpo. Questa idea è stata supportata da segnalazioni di soppressione dell’invecchiamento sistemico nei topi anziani dopo la rimozione delle cellule senescenti accumulate. In altre parole, se puoi controllare l’invecchiamento cellulare, potresti essere in grado di controllare la progressione dell’invecchiamento in tutto il corpo.
Quando un oncogene viene attivato e inizia a diventare canceroso, si verifica la senescenza cellulare per prevenirlo. I ricercatori dell’Università di Kumamoto avevano precedentemente riferito che le cellule senescenti aumentavano notevolmente le funzioni metaboliche mitocondriali e che l’enzima SETD8 metiltransferasi previene la senescenza cellulare. In questo studio hanno scoperto che la metiltransferasi NSD2 (una metiltransferasi è un enzima appartenente alla classe delle transferasi, in grado di trasferire un gruppo metile da una molecola donatrice ad un accettore) svolge anche un ruolo nella prevenzione della senescenza.
In precedenza, è stato dimostrato che NSD2 regola la funzione genica. Inoltre, si pensava che la metilazione da parte di NSD2 delle proteine istoniche avvolte attorno al DNA genomico migliorasse la funzione dei geni nelle vicinanze. Tuttavia, la sua associazione con l’invecchiamento cellulare era sconosciuta. Utilizzando uno screening genetico completo per sopprimere l’azione del gene NSD2 nei fibroblasti quando è stato eseguito il knockdown (metodo di interferenza dell’RNA), è stata indotta la senescenza cellulare e sono apparse le caratteristiche tipiche delle cellule senescenti. In altre parole, i ricercatori avevano scoperto che NSD2 svolge un ruolo nella prevenzione della senescenza cellulare.
Successivamente, hanno analizzato in modo completo tutte le espressioni geniche codificanti proteine utilizzando il sequenziamento dell’mRNA per esplorare le cellule senescenti in presenza di NSD2 ridotto. L’espressione di geni legati all’invecchiamento cellulare è aumentata e, in particolare, è diminuita la funzione dei geni delle proteine che promuovono la crescita cellulare. Gli istoni situati in questi cluster genici sono metilati da NSD2 nelle cellule proliferanti, ma è stato riscontrato che la metilazione è diminuita nelle cellule senescenti con NSD2 ridotto. In poche parole, la diminuzione dell’NSD2 riduce le attività dei geni coinvolti nella crescita cellulare, bloccando così la crescita.
I ricercatori hanno quindi utilizzato gli esperimenti sulla risposta del siero per esaminare come viene regolata la funzione NSD2. Normalmente, le cellule crescono per l’azione delle proteine che promuovono la crescita (fattori di crescita) nel siero. Le cellule senescenti, d’altra parte, arrestano irreversibilmente la proliferazione e tipicamente non aumentano di nuovo. L’esperimento ha mostrato che l’aggiunta di siero ha aumentato rapidamente la quantità di NSD2 e che NSD2 è necessaria per l’espressione dei geni che promuovono la crescita cellulare. Inoltre, è stato riscontrato che le cellule senescenti con NSD2 ridotto mancano completamente della capacità di crescere nel siero. Pertanto, si ritiene che NSD2 prevenga la senescenza cellulare mantenendo sia la crescita cellulare che la risposta sierica.
“NSD2 è il quarto fattore protettivo della senescenza cellulare che il nostro team ha identificato”, ha affermato il Professor Mitsuyoshi Nakao. “Con la scoperta che NSD2 protegge dalla senescenza cellulare, questo studio chiarisce un meccanismo di base dell’invecchiamento. Ci aspettiamo che questo sia utile per chiarire i meccanismi dell’ invecchiamento e sviluppare metodi di controllo per regolare l’attività enzimatica da sostanze chimiche o metaboliti”.
Fointe: Aging Cell
