Immagine:Timothy M. Miller, MD, PhD, (a sinistra) parla con l’istruttrice Kathleen Schoch, PhD, nel suo laboratorio presso la Washington University School of Medicine di St. Louis. creddit: Washington University.
Un farmaco sperimentale per una rara forma ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha mostrato risultati promettenti in uno studio clinico di fase 1 / fase 2 condotto presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, Massachusetts General Hospital di Boston e sponsorizzato dalla società farmaceutica Biogen Inc.
Lo studio ha indicato che il farmaco sperimentale, noto come Tofersen, mostra prove di sicurezza che giustificano ulteriori indagini e riduce i livelli di una proteina che causa la malattia nelle persone con un tipo di sclerosi laterale amiotrofica, o SLA, causata da mutazioni nel gene SOD1.
I risultati dello studio, pubblicato il 9 luglio nel New England Journal of Medicine, hanno portato al lancio di uno studio clinico di fase 3 per valutare ulteriormente la sicurezza e l’efficacia di Tofersen.
“La SLA è una malattia devastante e incurabile”, ha affermato il ricercatore principale Timothy M. Miller, MD, PhD, Professore di Neurologia presso l’Università di Washington David Clayson e Direttore del Centro SLA presso la School of Medicine. “Mentre questo farmaco sperimentale è rivolto solo a una piccola percentuale di persone con SLA, lo stesso approccio – bloccando la produzione di proteine specifiche alla radice della malattia – può aiutare le persone con altre forme di SLA. Questo studio ha indicato che Tofersen mostra prove di sicurezza che giustificano ulteriori indagini e che la dose che abbiamo usato abbassa i marker clinici della malattia. Ci sono anche alcuni segni che ha rallentato la progressione clinica della SLA, sebbene lo studio non sia stato progettato per valutare l’efficacia nel trattamento della malattia, quindi non possiamo dire nulla di definitivo. Nel complesso, i risultati sono esattamente ciò che speravamo e attualmente è in corso una fase 3 di sperimentazione”.
Circa 20.000 persone negli Stati Uniti vivono con la SLA. La malattia uccide le cellule nervose che controllano il movimento come camminare, mangiare e respirare. Poche persone sopravvivono più di cinque anni dopo la diagnosi e i trattamenti esistenti sono solo modestamente efficaci nel rallentare il ritmo della malattia.
Circa il 10% dei casi di SLA è ereditato e un quinto di questi sono causati da mutazioni nella SOD1. Tali mutazioni fanno sì che la proteina SOD1 sia eccessivamente attiva, quindi ridurre i livelli proteici potrebbe aiutare i pazienti con SLA con una di queste mutazioni specifiche.
Tofersen è un oligonucleotide antisenso, una molecola a base di DNA che interferisce con le istruzioni genetiche per la costruzione delle proteine. La molecola è progettata per bloccare la produzione della proteina SOD1. In studi precedenti su topi e ratti con mutazioni SOD1, gli animali vivevano più a lungo e mostravano meno segni di danno neuromuscolare quando venivano trattati con l’oligonucleotide.
Per valutare la sicurezza dell’oligonucleotide e se è biologicamente attivo nelle persone, Biogen e gli altri partecipanti alla sperimentazione hanno reclutato 50 persone con SLA/ SOD1 per uno studio clinico di fase 1 / 2. I partecipanti sono stati scelti in modo casuale per ricevere il farmaco sperimentale o un placebo iniettato nel fluido che circonda le loro corde spinali. Per ogni tre partecipanti selezionati per ricevere Tofersen, uno è stato selezionato per ricevere un placebo. Ogni partecipante ha ricevuto cinque dosi in un periodo di 12 settimane. I partecipanti sono stati divisi in quattro gruppi e hanno ricevuto 20 mg, 40 mg, 60 mg o 100 mg di farmaco per dose.
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I ricercatori hanno scoperto che il farmaco era generalmente ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi che i pazienti hanno manifestato – come mal di testa e dolore durante la procedura e nel sito di iniezione – sono stati collegati al farmaco somministrato per via spinale. Cinque pazienti che hanno ricevuto Tofersen e due che hanno ricevuto placebo hanno manifestato eventi avversi gravi, tra cui due decessi nel gruppo Tofersen e uno nel gruppo placebo.
Inoltre, lo studio ha dimostrato che il farmaco ha abbassato i livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale che circonda il cervello e il midollo spinale. Le concentrazioni proteiche sono diminuite in media del 2% nel gruppo a basso dosaggio e del 33% nel gruppo ad alto dosaggio.
Altri partecipanti sono stati arruolati in uno studio separato di fase 3 per valutare ulteriormente la sicurezza e se il farmaco aiuta i pazienti a preservare la forza e la funzione muscolare e allunga la sopravvivenza.
Se Tofersen si dimostrasse efficace nello studio di fase 3 nel trattamento della SLA da mutazione SOD1, trarrebbe beneficio diretto solo una minima parte dei pazienti con SLA. Ma questo approccio potrebbe spianare la strada ad altri farmaci sperimentali a base di oligonucleotidi. La Muscular Dystrophy Association, la SLA Association e il National Institute of Neurological Disease and Stroke presso il National Institutes of Health (NIH) hanno contribuito a sostenere i primi lavori sugli oligonucleotidi grazie alla potenzialità di tali composti nel trattamento delle condizioni neurodegenerative, molte delle quali sono collegate a livelli anormalmente elevati di proteine.
La stessa tecnologia che può disattivare il gene SOD1 può essere utilizzata per disattivare altri obiettivi, e in effetti, ci sono molte aziende che lavorano su altri obiettivi. “Tutto ciò che abbiamo appreso potrebbe in fine, aiutare a per sviluppare nuovi approcci per combattere altre forme di SLA o altre condizioni neurologiche “, dice Miller.
Maggiori informazioni sul Centro SLA della Washington University, inclusi trattamenti, studi clinici e ricerche, sono disponibili sul sito web del centro.
Fonte: Washington University
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