Immagine: F. nucleatum, un batterio comune che può lasciare la bocca e potenzialmente causare la diffusione delle cellule tumorali esistenti in altre parti del corpo, raffigurato all’interno delle cellule tumorali del colon. Credito: Virginia Tech.
F. nucleatum, un batterio comune che può lasciare la bocca e potenzialmente causare la diffusione delle cellule tumorali esistenti in altre parti del corpo, è presente all’interno delle cellule tumorali del colon.
Una vasta gamma di batteri vive nella bocca umana come parte di un ecosistema vitale noto come microbioma orale. I ricercatori di Virginia Tech hanno scoperto che uno di questi batteri comuni può lasciare la bocca e potenzialmente causare la diffusione delle cellule tumorali esistenti in altre parti del corpo.
Si ritiene che questi batteri viaggino prevalentemente attraverso il sangue in diversi siti del corpo dove sono associati a gravi infezioni al cervello, al fegato, al cuore, al parto pretermine in donne in gravidanza e sono presenti ad alti livelli nei tumori del colon.
Una scarsa igiene orale potrebbe causare la migrazione dei batteri in altre parti del corpo in cui esistono tumori. Inoltre, esistono prove di un legame tra malattia gengivale grave e cancro del colon-retto.
“La scoperta del nostro team mostra che l’infezione da questi batteri avvia la migrazione delle cellule tumorali“, ha affermato Daniel Slade, che è Professore associato presso il Dipartimento di Biochimica del College of Agriculture and Life Sciences e ricercatore affiliato del Fralin Life Sciences Institute. “Questa è un’informazione vitale perché il 90 percento dei decessi correlati al cancro derivano da tumori non primari o che hanno prodotto metastasisi in altre parti del corpo”.
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I risultati dello studio sono stati pubblicati il 21 luglio sulla copertina di Science Signaling, prodotta dall’American Association for the Advancement of Science.
Dal 2012, numerosi studi hanno dimostrato che questo batterio, il Fusobacterium nucleatum, invade direttamente i tumori del colon, ma sono rimaste domande su come questa invasione contribuisca allo sviluppo del cancro.
Uno studio del 2017 ha dimostrato che quando i tumori del colon umano contenenti F. nucleatum vengono inseriti in un topo, le cellule tumorali contenenti batteri vivi si rompono e si ricollegano nel fegato, fornendo la prima prova che il F. nucleatum potrebbe essere direttamente coinvolto nella diffusione di cellule tumorali in tutto il corpo.
Per affrontare il potenziale del F. nucleatum ndella guida delle metastasi, i ricercatori della Virginia Tech si sono posti una domanda più ampia: come rispondono le cellule umane quando le cellule cancerose del colon sono infettate dal F. nucleatum ?
Queste scoperte del team forniscono una comprensione più profonda del ruolo critico che i batteri possono svolgere nel cancro.
La natura relativamente benigna di F. nucleatum inizialmente ha incuriosito Slade e il suo team di ricercatori. A prima vista, Fusobacterium nucleatum appare abbastanza insignificante e vive in armonia con altri batteri sotto le gengive nel microbioma orale. Nonostante il suo ruolo di batterio comune nella bocca, le correlazioni con il cancro del colon erano troppo forti per essere ignorate.
“Dan mi ha convinto che questo batterio era una direzione di ricerca praticabile come batterio che poteva influenzare direttamente il comportamento delle cellule tumorali“, ha affermato Scott Verbridge, un membro del team, Professore associato presso il Dipartimento di ingegneria biomedica e meccanica della Virginia nel College of Engineering e ricercatore principale del Laboratory of Integrative Tumor Ecology. “Dan aveva sviluppato la capacità di modificare geneticamente questo batterio. Aveva una tecnologia straordinaria per coltivare questo batterio con cellule tumorali che andava al di là di qualsiasi cosa potessimo fare nel mio laboratorio”, afferma il ricercatore.
Secondo Slade e il suo team, non ci sono prove che questo batterio sia all’origine dello sviluppo del cancro. Inoltre, questo batterio non sembra rilasciare molecole che causano la migrazione delle cellule tumorali.
Invece, F. nucleatum si attacca e persino entra nelle cellule tumorali usando la proteina Fap2, che si aggancia con zuccheri sovrarappresentati sulla superficie delle cellule tumorali. Ciò a sua volta induce le cellule tumorali a rilasciare due proteine note come IL-8 e CXCL1, che fanno parte della famiglia delle proteine citochine che svolgono ruoli critici nell’attivazione del sistema immunitario contro le infezioni.
Sorprendentemente, la combinazione di citochine di IL-8 e CXCL1, come è stato precedentemente dimostrato in numerosi studi, induce la diffusione delle cellule tumorali. Tuttavia, Slade e il suo team ritengono che questo sia il primo esempio di un batterio associato al tumore che produce questa distinta combinazione di citochine.
Queste citochine rilasciate da una cellula infetta possono quindi rispondere alla stessa cellula o quei segnali possono essere inviati ad altre cellule tumorali, cellule immunitarie e vari altri tipi di cellule che circondano un tumore. In sostanza, una cellula infetta potrebbe colpire più cellule vicine, quindi non deve esserci un’infezione diffusa all’interno di un tumore perché possa influenzare una vasta area circostante.
Oltre a contribuire alla migrazione cellulare o alle metastasi, IL-8 e CXCL1 sono anche potenti attrattori delle cellule immunitarie che possono portare a infiammazione; un segno distintivo del cancro. L’attrazione e la successiva infezione di cellule immunitarie note come neutrofili e macrofagi da parte di F. nucleatum potrebbe a sua volta portare al rilascio di proteine pro-cancerose aggiuntive, come Slade e colleghi mostrano in questo lavoro. Un collaboratore chiave del team nella comprensione delle interazioni del F. nucleatum con le cellule immunitarie è stato Liwu Li, Professore presso il Dipartimento di Scienze Biologiche e ricercatore affiliato presso il Fralin Life Sciences Institute.
In futuro
L’obiettivo a lungo termine di Slade e del suo team è quello di far progredire il trattamento del cancro affrontando il ruolo che i batteri svolgono nella malattia, che potrebbe essere un pezzo critico che mancava al puzzle.
La ricerca di proteine umane pro-metastatiche che vengono rilasciate dalle cellule tumorali a seguito di infezioni batteriche ha aperto le porte a future ricerche. Questi risultati forniscono una visione del potenziale blocco della secrezione di citochine per combattere le metastasi indotte dai batteri. Questa è un’alternativa interessante all’uso di antibiotici per uccidere F. nucleatum, che potrebbe anche eliminare i batteri benefici.
“Dobbiamo sapere se ci sono altri batteri importanti che potrebbero funzionare in sinergia con F. nucleatum per guidare il cancro. Dobbiamo capire il ruolo fisiologico di questi batteri poiché non possiamo semplicemente eliminarli dal corpo perché noi ne abbiamo bisogno per alcune situazioni. Spesso, i batteri sono necessari affinché la chemioterapia sia pienamente efficace”, ha detto Verbridge.
“Penso anche che sia interessante chiedersi se i batteri stanno causando questa migrazione cellulare come un modo per aggirare il corpo umano. Potrebbe esserci un vantaggio selettivo per qualsiasi agente infettivo, un virus o un batterio, che potrebbe entrare all’interno di un ospite cellulare e migrare “, ha detto Verbridge. Ciò potrebbe essere particolarmente importante per F. nucleatum in quanto è classificato come batterio non motorio; un battero che non possiede la capacità di muoversi attraverso appendici molecolari che guidano il movimento.
Insieme, questi risultati forniscono una comprensione più profonda di come i batteri influenzano il cancro. Mentre è stato dimostrato che questo processo si verifica con le cellule tumorali del colon- retto, il team sta esplorando se lo stesso processo sta influenzando altri tipi di cancro, incluso il cancro del pancreas, il cancro al seno e il carcinoma orale a cellule squamose della bocca.
