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Un team internazionale di ricercatori guidato dal Baylor College of Medicine e Houston Methodist ha scoperto una strategia che può potenzialmente affrontare una grande sfida all’attuale trattamento per la neovascolarizzazione coroideale (CNV), una forma aggressiva di degenerazione maculare legata all’età, la principale causa di cecità irreversibile negli anziani.
Il fattore di crescita endoteliale antivascolare (anti-VEGF) ha rivoluzionato il trattamento della CNV; tuttavia, fino a un quarto di tutti i pazienti trattati non rispondono a questo trattamento e circa un terzo degli intervistati diventa resistente dopo una somministrazione ripetuta nel tempo.
Lavorando con un modello di topo, i ricercatori hanno scoperto che la combinazione della proteina di legame dell’apolipoproteina AI (AIBP) con l’anti-VEGF supera la resistenza anti-VEGF e sopprime efficacemente il CNV. I risultati dello studio aprono la possibilità di ridurre la resistenza anti-VEGF nei pazienti, in futuro.
Lo studio appare sulla rivista Communications Biology.
Affrontare la resistenza al trattamento anti-VEGF è stato impegnativo. Ad esempio, lo sviluppo di strategie per superare la resistenza è stato limitato da una scarsa comprensione del suo meccanismo e dall’assenza di adeguati modelli animali.
“Diverse terapie di combinazione sono state esplorate in studi clinici. Ad esempio, prendendo di mira il PDGF (Fovista) o il percorso dell’angiopoietina. Tuttavia, non sono stati segnalati importanti progressi. In effetti, uno studio di fase III che combina anti-VEGF e PDGF non è riuscito a dimostrare un miglioramento efficace”, hanno dichiarato l’autore dello studio Dr. Yingbin Fu, Professore associato e Sarah Campbell Blaffer Endowed Chair of Ophthalmology a Baylor.
Un nuovo approccio per combattere la resistenza anti-VEGF
Fu ha unito le sue forze con il Dr. Longhou Fang, Professore associato di scienze cardiovascolari Houston DeBakey Heart and Vascular Center e co-corrispondente autore di questo lavoro.
L’ispirazione per il loro studio è venuta da precedenti lavori che suggerivano che i macrofagi potrebbero avere un ruolo nella resistenza anti-VEGF e che un aumento dell’accumulo di colesterolo nei macrofagi potrebbe promuovere il CNV. Tale accumulo di colesterolo è stato anche associato alla formazione di nuovi vasi sanguigni anomali che invadono la retina. Queste “vasi perdono”, il che favorisce l’infiammazione e il rapido danno dei fotorecettori (cellule di rilevazione della luce).
Inoltre, Fu, Fang e i loro colleghi, così come altri ricercatori, avevano riferito che l’AIBP promuove la rimozione del colesterolo dalle cellule endoteliali e dai macrofagi, due tipi di cellule che sono coinvolte nello sviluppo del CNV.
“Insieme, queste osservazioni hanno suggerito la possibilità che l’AIBP potrebbe aiutare a superare la resistenza anti-VEGF e sopprimere efficacemente la CNV“, ha detto Fu.
Sviluppo di un modello animale per valutare un nuovo approccio per superare la resistenza anti-VEGF
Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato un modello di resistenza anti-VEGF combinando l’età avanzata con il trattamento laser nei topi. Invecchiando, i topi hanno mostrato una maggiore resistenza al trattamento anti-VEGF correlato con un aumento dell’accumulo di colesterolo intracellulare nei macrofagi.
I ricercatori hanno testato l’effetto di AIBP e anti-VEGF nella progressione della malattia in questo modello murino.
Nei topi giovani di circa otto settimane, sia AIBP che anti-VEGF erano ugualmente efficaci nel controllo della progressione della malattia. Nei topi di età intermedia, che avevano circa otto mesi o l’equivalente delle persone di mezza età, i macrofagi hanno mostrato un aumento dell’accumulo di colesterolo. In questo gruppo, il trattamento anti-VEGF era meno efficace rispetto ai topi più giovani, ma il trattamento AIBP era altrettanto efficace nel controllo della malattia.
Il gruppo più anziano di topi, che aveva circa 18 mesi o l’equivalente delle persone anziane, mostrava il più alto accumulo di colesterolo all’interno dei macrofagi ed era resistente al trattamento anti-VEGF. È interessante notare che anche l’AIBP da solo non ha inibito il CNV, ma la combinazione di AIBP con anti-VEGF ha superato la resistenza anti-VEGF e CNV indotta dal laser in modo robusto e l’ha soppressa del 47 percento.
Questo studio ha anche aumentato la comprensione del meccanismo alla base della resistenza anti-VEG. I ricercatori hanno dimostrato chiaramente che l’accumulo di colesterolo nei vecchi macrofagi gioca un ruolo centrale nella resistenza anti-VEGF perché i vecchi topi sono diventati sensibili al trattamento anti-VEGF quando i macrofagi sono stati eliminati chimicamente. Fu, Fang e colleghi propongono che l’effetto benefico dell’AIBP sia probabilmente dovuto sia alla sua capacità di migliorare la rimozione del colesterolo dai macrofagi sia alla sua funzione antinfiammatoria.
Implicazioni cliniche
“I nostri risultati ci incoraggiano a testare la terapia di combinazione di AIBP e anti-VEGF negli studi clinici per determinare se può aiutare i pazienti con questa condizione”, ha detto Fu. “Il numero previsto di persone con degenerazione maculare legata all’età è di 196 milioni nel 2020 e 288 milioni nel 2040. C’è un grande interesse per le nuove terapie per questa condizione devastante”.
Il co-autore Dr. James Handa, capo della divisione Retina presso il Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins School of Medicine, ha dichiarato: “La degenerazione maculare legata all’età ha molteplici fattori che contribuiscono al suo sviluppo; pertanto, i trattamenti futuri che si rivolgono a percorsi multipli, come quello che descriviamo qui, può portare a risultati più efficaci “.
“Come scienziato cardiovascolare, la mia ricerca è incentrata sul metabolismo del colesterolo e sull’angiogenesi, la formazione di nuovi vasi sanguigni. Il mio team ha collaborato con il Dr. Fu per diversi anni nello sviluppo dell’AIBP come potenziale trattamento per la degenerazione maculare legata all’età”, dice Fang. “I nostri studi dimostrano che l’AIBP può essere una terapia promettente per il trattamento della CNV. Rispetto alla terapia anti-VEGF standard, l’AIBP mira a molteplici cause della degenerazione maculare legata all’età correggendo i profili avversi associati all’invecchiamento. La scoperta che la combinazione può superare la resistenza anti-VEGF dimostra il potere della ricerca multidisciplinare “.
