Immagine:le linee colorate mostrano i percorsi delle larve della mosca della frutta. Le larve con una forma mutante della proteina huntingtina umana che causa la malattia di Huntington hanno al centro e larve normali a sinistra. Ma quando le larve che trasportavano la proteina della malattia di Huntington producevano anche quantità extra di proteina Rab4, il loro percorso migliorava, sebbene non completamente (a destra). Attestazione: White, JA, Krzystek, TJ, Hoffmar-Glennon, H. et al., Acta Neuropathologica Communciations , luglio 2020. L’immagine è adattata da un grafico nell’articolo della rivista, distribuito sotto Licenza Internazionale Creative Commons Attribution 4.0 International.
Un nuovo studio rivela intricanti dettagli sulla biologia della proteina huntingtina (HTT) che è responsabile della malattia di Huntington.
La ricerca si concentra sul trasporto assonale, il modo in cui i materiali vitali viaggiano lungo percorsi chiamati assoni all’interno delle cellule nervose o dei neuroni.
Gli scienziati hanno scoperto che la huntongtina a volte effettua questi percorsi su veicoli cellulari chiamati vescicole che trasportano anche altre sostanze tra cui una proteina chiamata Rab4. “Altri materiali che possono essere presenti in queste spedizioni includono proteine essenziali per la salute e la funzione delle cellule nervose”, spiegano gli scienziati.
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I risultati dello studio indicano anche una potenziale via di trattamento: nelle larve di moscerini della frutta, una forma mutata di HTT che causa la malattia di Huntington ha interrotto il normale movimento delle vescicole che trattengono HTT e Rab4. Ciò ha portato a difetti in una parte della cellula nervosa chiamata sinapsi: difficoltà di movimento e la durata della vita ridotta. Ma quando le larve portatrici della mutazione HTT sono state progettate per produrre anche Rab4 in eccesso, alcuni di questi sintomi – tra cui anomalie nelle sinapsi, nella scansione e nella durata della vita – erano meno pronunciate.
“Quando si tratta di trovare terapie per le malattie neurologiche, gran parte della ricerca si concentra sull’aggregazione delle proteine, ma questa potrebbe non essere la causa reale“, afferma Shermali Gunawardena, Ph.D., Professore associato di scienze biologiche all’Università del Buffalo College of Arts and Sciences. “Vogliamo provare a capire cosa potrebbe succedere prima dello sviluppo della malattia. Vogliamo entrare da un’altra prospettiva e chiederci:”‘OK, huntingtin e Rab4 sono normalmente presenti insieme in neuroni sani? E poi, cosa fanno nel contesto di uno stato di malattia? “.
“Questa ricerca aiuta a far luce sulla normale funzione della huntingtina e su come è alterata nelle malattie“, afferma il co-primo autore Joseph A. White II, un Ph.D. Prof. di scienze biologiche alla UB che ora è ricercatore post dottorato presso la Duke University. “In base a ciò che stiamo vedendo, la huntingtina sembra essere importante per il trasporto di un particolare tipo di vescicola nota come endosoma all’interno dei neuroni. Riteniamo che ciò rappresenti una potenziale strada per le terapie volte a migliorare il trasporto endosomiale nei pazienti con malattia di Huntington“.
Gunawardena, l’autore corrispondente, ha condotto lo studio con i primi autori White e Thomas J. Krzystek, un dottorando alla UB in scienze biologiche.
La ricerca, pubblicata il 1° luglio su Acta Neuropathologica Communications, si basa su un lavoro precedente del laboratorio di Gunawardena. In precedenza, il suo team ha dimostrato che la huntingtina mutata può anche perturbare il movimento di alcune altre proteine Rab. “I risultati dello studio suggeriscono che potrebbe anche essere necessario sviluppare potenziali trattamenti incentrati su percorsi assonali che coinvolgono una serie di farmaci che affrontano problemi diversi”, afferma Gunawardena.
“I microrganismi modello, come la mosca della frutta, sono strumenti eccellenti che possiamo utilizzare per studiare rapidamente una varietà di proteine e percorsi correlati alle malattie umane”, afferma Krzystek. “Il nostro studio evidenzia il vantaggio di utilizzare questi organismi più semplici per avere nuove informazioni che possiamo quindi testare direttamente in sistemi più complessi. Abbiamo imparato cosa potrebbe fare la huntingtina con Rab4 nei neuroni sani e come il suo lavoro può essere interrotto nella malattia di Huntington “.
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