Immagine: Credit:© Wiley-VCH.
Il cisplatino è uno degli agenti più utilizzati nella chemioterapia antitumorale. Collega in modo incrociato il DNA, che può uccidere le cellule.
Ma quale parte del genoma è più colpita e quale è meno colpita?
Un team cinese ha ora istituito un test universale a livello di genoma per rilevare i siti specifici di azione del cisplatino. Nella rivista Angewandte Chemie i ricercatori riportano i primi risultati che supportano l’idea che il genoma mitocondriale è uno dei principali obiettivi del cisplatino.
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Le cellule tumorali sono note per essere cellule straordinariamente attive con il loro DNA che si replica ad alta velocità. Quindi molti farmaci antitumorali sono progettati per colpire il DNA e il cisplatino è uno degli agenti dannosi per il DNA più efficaci. Il suo modo di agire è relativamente semplice: l’atomo di platino si lega a due basi di DNA vicine chiamate guanine e le collega tra loro, allargando così la struttura duplex del DNA. Se il macchinario per la riparazione del DNA non è in grado di asportare e riempire tutte le posizioni danneggiate, la cellula si riprogramma per indurre l’apoptosi e la morte cellulare. Sebbene il meccanismo d’azione del cisplatino sia abbastanza chiaro, ci sono state solo prove indirette dell’esatta parte del genoma presa di mira preferibilmente dal cisplatino. In una collaborazione interdisciplinare, Chengqi Yi e Chuan He dell’Università di Pechino, hanno sviluppato un test per fare chiarezza.
La chiave del loro sistema di test è l’arricchimento dei siti colpiti dal cisplatino sfruttando una specifica proteina legante il DNA, chiamata HMGB1. Un segmento di questa proteina (il suo dominio A) è stato usato per arricchire i frammenti contenenti il DNA modificato con cisplatino e sottoporli a sequenziamento ad alto rendimento. L’obiettivo era identificare le basi esatte in cui era stato aggiunto il cisplatino.
“Grazie alla capacità degli addotti del cisplatino-DNA di bloccare la sintesi del DNA, i siti di reticolazione del cisplatino possono essere identificati alla risoluzione di base attraverso il genoma“, hanno scritto Yi, He e i loro colleghi. O, per dirla diversamente, il sequenziamento si interrompe esattamente nel sito in cui è avvenuta la reticolazione.
Il grande vantaggio di cisplatino-seq è la rilevazione di addotti di cisplatino-DNA a livello del genoma. Pertanto, gli scienziati hanno potuto verificare l’assunto precedente che è il DNA mitocondriale ad essere particolarmente sensibile all’azione del cisplatino. “Il DNA mitocondriale, che è privo di proteine dell’istone o NER (uno dei sistemi di riparazione del DNA), è stato scoperto essere il principale bersaglio del cisplatino”, hanno detto, aggiungendo: “… mentre per il DNA nel nucleo delle cellule tumorali , il legame delle proteine al DNA contribuisce in larga misura al modello cumulativo di addotti cisplatino-DNA. Ulteriori applicazioni del cisplatino-seq potrebbero includere, ad esempio, la profilazione degli addotti del cisplatino-DNA sotto diversi dosaggi del trattamento con cisplatino. Sarebbe un ulteriore passo molto interessante nella terapia del cancro e nell’analisi”.
Fonte:EurekAlert
