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La pandemia di coronavirus SARS.CoV.2 è un promemoria quotidiano delle conseguenze di vasta portata della riuscita invasione di cellule umane da parte di un patogeno. E, come mostra un nuovo studio dell’Università di Toronto sulle tossine batteriche, non ci vuole molto perché questi incontri diventino mortali.
La ricerca ha scoperto che due tossine batteriche quasi identiche causano malattie distinte – diarrea e sindrome da shock tossico fatale – legando i recettori umani non correlati. Sottolinea inoltre un meccanismo attraverso il quale i patogeni hanno sviluppato distinte preferenze del recettore per infettare diversi organi.
“Penso sempre alle tossine batteriche come ad affascinanti macchine della morte nel modo in cui trovano nuovi modi per entrare nel tessuto ospite”, afferma Mikko Taipale , assistente Professore di genetica molecolare presso il Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research.
Taipale ha co-condotto lo studio, pubblicato di recente sulla rivista Cell, con Roman Melnyk e Jean-Philippe Julien, entrambi scienziati senior dell’Hospital for Sick Children e membri della facoltà nel dipartimento di biochimica della U of T.
Molti hanno familiarità con il Clostridium difficile, un batterio che vive nell’intestino e che può causare diarrea. Meno noto è il suo parente stretto, Paeniclostridium sordellii, che vive anche nell’intestino e nel tratto riproduttivo femminile. Le infezioni sono rare, ma fatali e possono verificarsi quando la tossina batterica fuoriesce nel flusso sanguigno, ad esempio durante la nascita, e si diffonde nei polmoni e in altri organi.
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Si pensa che entrambe le specie facciano parte del microbioma, i batteri residenti nel corpo, ma non è chiaro il motivo per cui danneggiano alcune persone e non altre.
La tossina rilasciata da C. difficile agisce attraverso le proteine del recettore Frizzled, che svolgono un ruolo nella rigenerazione dei tessuti. Tuttavia, anche se P. sordellii produce una tossina simile, non si lega allo stesso modo, quindi i ricercatori hanno iniziato a indagare.
Hanno adottato un approccio imparziale spegnendo sistematicamente tutti i geni nelle cellule umane ed esponendoli alla tossina P. sordellii. Le cellule sopravvissute si sono rivelate prive di geni che codificano per le proteine della superficie cellulare chiamate Semaforine e altri esperimenti hanno confermato che due membri di questa classe, Semaphorin6A e Semaphorin6B, sono effettivamente i recettori della tossina. Entrambi i recettori sono presenti nei polmoni, come previsto, anche se il loro ruolo rimane poco chiaro.
Conoscere il recettore apre le porte alla ricerca del trattamento. I ricercatori sono stati in grado di arrestare l’infezione nei topi coiniettando la tossina con frammenti di semaforina purificata, che legavano e neutralizzavano la tossina prima che potesse raggiungere i veri recettori.
Ma la scoperta ha portato a più sorprese.
Come Frizzled, le semaforine svolgono un ruolo importante nel corpo, in particolare nello sviluppo del sistema nervoso, dove aiutano a guidare la proiezione delle fibre nervose. Ancora più sorprendente è stato il fatto si legano a un recettore senza somiglianze strutturali con Frizzled.
“Qui abbiamo due tossine che sono così simili tra loro, ma usano recettori completamente diversi”, afferma Taipale.
Il motivo è una piccola differenza tra C. difficile e P. sordellii – in particolare, la superficie attraverso la quale entrambe le tossine entrano in contatto con i loro recettori, come rivelato dalla microscopia crioelettronica. Ogni tossina è composta da circa 2.500 aminoacidi e i ricercatori sono stati in grado di individuare quelli che si impegnano direttamente con il recettore. Scambiare solo 15 di questi aminoacidi tra le due tossine è stato sufficiente per cambiare la preferenza del recettore. In altre parole, i ricercatori hanno creato una tossina di P. sordellii che colpiva Frizzled e viceversa.
“Siamo rimasti sbalorditi quando abbiamo visto che le tossine condividevano una superficie che in ciascuna si è evoluta per interagire in modo univoco con cellule distinte”, afferma Julien.
Sembra che, mentre il resto della tossina è sotto forte pressione evolutiva per rimanere invariato, la superficie legante il recettore è libera da tali vincoli. Ciò consente alle tossine di evolversi in varianti che legano i nuovi recettori per invadere altri tessuti e ospiti.
La commutazione dei recettori non è esclusiva dei batteri, tuttavia. I ceppi di SARS-CoV-2 e coronavirus che causano il comune raffreddore usano la stessa parte dell’ormai famosa proteina spike per legarsi a diversi recettori, il che potrebbe spiegare le differenze nella gravità della malattia.
“Questo è un bell’esempio di come virus e batteri – provenienti da domini della vita completamente diversi – abbiano trovato tattiche molecolari simili per cambiare i loro bersagli recettoriali nelle cellule umane”, afferma Taipale.
Fonte: Università di Toronto
