Più di un decennio prima che le persone con la malattia di Huntington mostrino sintomi, possono mostrare livelli anormalmente elevati di una molecola del sistema immunitario chiamata interleuchina-6 (IL-6) e questo ha portato molti ricercatori a sospettare che IL-6 promuova eventuale devastazione neurologica associata alla condizione genetica. Una nuova indagine dei neuroscienziati del MIT mostra che la storia di questa condizione probabilmente non è così semplice. In uno studio recente i ricercatori hanno scoperto che i topi modello di Huntington privi di IL-6 hanno mostrato sintomi esacerbati rispetto ai topi MH che ancora avevano IL-6.
“Se si guarda indietro alla letteratura in campo sulla malattia di Huntington, molti ricercatori hanno ipotizzato che le riduzioni di IL-6 sarebbero terapeutiche nella malattia di Huntington”, afferma Myriam Heiman, Professore associato presso il MIT e membro del The Picower Institute for Learning and Memory e Broad Institute of MIT and Harvard. Heiman è autrice senior dell’articolo pubblicato in Molecular Neurodegeneration. L’ex postdoc Mary Wertz è l’autore principale.
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Per testare l’ipotesi che eliminare l’IL-6 aiuterebbe i topi HD, i ricercatori hanno utilizzato topi progettati per modellare l’HD e topi progettati per non avere IL-6. Hanno quindi confrontato le prestazioni della prole di questi modelli su una varietà di attività di movimento standard con quelle di topi sani, i topi che mancavano solo di IL-6 e i topi che modellavano solo l’HD, ma avevano ancora IL-6. I topi HD privi di IL-6 hanno mostrato prestazioni significativamente peggiori rispetto alle altre linee di topo, inclusi i topi HD che avevano ancora IL-6.
Il risultato è stato una sorpresa non solo per la cronaca di studi precedenti, ma anche perché in un articolo pubblicato all’inizio di quest’anno, Wertz e Heiman hanno condotto un’analisi approfondita dei geni che hanno promosso la sopravvivenza dei neuroni nella malattia di Huntington e alcuni dei successi che hanno prodotto erano quelli associati alla segnalazione dell’interleuchina.
Colpito dai risultati del nuovo studio, il team ha cercato di capire perché si sono verificati. Per fare ciò, hanno misurato l’espressione genica in tutti i principali tipi di cellule nello striato, la regione del cervello più colpita nella MH, sequenziando l’RNA in migliaia di singole cellule in ciascuna linea di topo. Quando hanno esaminato le differenze nell’espressione genica nei neuroni tra le due linee di topo HD – quelli che avevano IL-6 e quelli che non l’ avevano- hanno visto che molti geni importanti per le sinapsi, le connessioni che collegano i neuroni ai circuiti, erano significativamente meno espressi nei topi HD senza IL-6.
“Forse questo peggioramento del fenotipo è dovuto alla perturbazione di quelle vie di segnalazione sinaptica”, afferma Heiman.
“Mentre lo studio mostra che non c’è sicuramente un beneficio terapeutico nell’eliminare completamente IL-6, potrebbe essere ancora possibile trovare un livello tra sovraespressione e knockout completo che sia terapeutico”, dice Heiman. Potrebbe anche essere possibile che il tempismo sia cruciale. “Ad esempio, in questo studio i topi mancavano di IL-6 fin dalla nascita, ma intervenire potenzialmente per modulare i livelli di IL-6 è più vantaggioso in alcune fasi dell’età adulta”, afferma Heiman.
Il laboratorio prevede di continuare a proseguire tale indagine.
“Ciò che questi risultati ci mostrano è che dobbiamo davvero capire quali parti della segnalazione immunitaria innata vengono attivate quando e quale è l’ordine degli eventi”, afferma il ricercatore.
Oltre a Wertz e Heiman, gli altri autori dello studio sono S. Sebastian Pineda, Hyeseung Lee, Ruth Kulicke e Manolis Kellis.
Il finanziamento per la ricerca è venuto dalla JPB Foundation, daiNational Institutes of Health degli Stati Uniti, dalla Bev Hartig Huntington’s Disease Foundation, dalla Brain Research Foundation, dal Jeptha H. ed Emily V. Wade Award e dalla Hereditary Disease Foundation.
I ricercatori stanno studiando il ruolo della molecola del sistema immunitario IL-6 nella malattia di Huntington, che porta alla neurodegenerazione in una regione del cervello chiamata striato. In questa figura di uno studio precedente, la colorazione verde evidenzia Stat3 nello striato. Stat3 è un importante trasduttore di segnalazione IL-6.
Fonte:lifeScience
